PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS. CUÁNDO ESTÁN INDICADOS. COMO OBTENER LAS MUESTRAS. NIVELES TERAPÉUTICOS. NIVELES SUBTERAPÉUTICOS. NIVELES TÓXICOS. PROGRAMAS DE AJUSTE DE DOSIS
Bibliografía
1. Antibiotic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Considerations in the Critically IIl”. Editors: Andrew A. Udy, Jason A. Roberts and Jeffrey Lipman. Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2018. ISBN 978-981-10-5336-8
Libro recientemente publicado que contiene una exhaustiva revisión la farmacocinética / farmacodinamia de los antimicrobianos en el paciente crítico,así como consideraciones importantes sobre su adecuada utilización de estos fármacos en este grupo poblacional. El objetivo principal es proporcionar al lector una información completa de varios temas, en especial sobre aquellos que se requieren en la práctica clínica habitual para una correcta optimización de los regímenes posológicos para mejorar la eficacia y seguridad de los antimicrobianos.
2. Hammett-Stabler CA, Johns T. Laboratory guidelines for monitoring of antimicrobial drugs. National Academy of Clinical Biochemistry. Clin Chem. 1998;44(5):1129-40.
Artículo de revisión que recoge los datos publicados hasta la fecha sobre la monitorización de algunos de los antimicrobianos más clásicos como los aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina y amikacina), el cloranfenicol y la vancomicina. Estos antimicrobianos cumplen con los requisitos que debe cumplir un fármaco para que sea útil la determinación de sus niveles ya que hay evidencia disponible sobre la relación entre sus concentraciones plasmáticas y su eficacia y/o toxicidad.
Acceso: http://clinchem.aaccjnls.org/content/clinchem/44/5/1129.full.pdf
3. Begg EJ, Barclay ML, Kirkpatrick CM. The therapeutic monitoring of antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol. 2001;52 Suppl 1:35S-43S.
Artículo de revisión sobre distintos aspectos sobre la monitorización de niveles de antimicrobianos entre los que se incluyen una revisión de la farmacocinética de los distintos antibióticos y antifúngicos, las razones que justifican la necesidad de monitorización, los márgenes terapéuticos y cuestiones más de tipo práctico y metodológicas.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2014626/pdf/bcp0052-035S.pdf
4. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82–98.
Documento de Consenso de la American Society of Health-System Pharmacists (ASHP), la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP) sobre la monitorización terapéutica de los niveles de vancomicina en pacientes adultos. En este artículo se incluye una revisión de las características pk/pd de vancomicina, los parámetros pk/pd que se deben optimizar, cómo se debe realizar los ajustes de dosis en base a estos índices así como una revisión exhaustiva de sus potenciales toxicidades. Como conclusión los expertos recomiendan que, iempre que sea posible, se utilice como AUC/CMI como índice pk/pd y, en caso contrario, el valle o Cmin.
Acceso: http://www.ajhp.org/content/ajhp/66/1/82.full.pdf
5. Men P, Li H-B, Zhai S-D, Zhao R-S. Association between the AUC0-24/MIC ratio of vancomycin and its clinical effectiveness: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016; 11:e0146224.
Metaanálisis que analiza toda la evidencia disponible sobre la asociación entre la relación AUC/CMI de vancomicina y su efectividad clínica en pacientes hospitalizados así como confirmar el valor óptimo objetivo de 400. Se realizó una revisión sistemática en la bibliografía y no se encontró ningún ensayo clínico randomizado. En base a los resultados de los 9 estudios de cohortes incluidos se observó una menor mortalidad y fracaso terapéutico en los pacientes con valores de AUC/CMI ≥400, lo que confirma la utilidad de este índice pk/pd para la montorización de vancomicina.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4701440/pdf/pone.0146224.pdf
6. Lodise TP, Drusano GL, Zaspwski E, et al. Vancomycin exposure in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloostream infections: how much is enough?. Clin Infec Dis 2014;59:666-75
Estudio desarrollado en una cohorte de 123 pacientes hospitalizados con bacteriemia por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y tratados con vancomicina con el objetivo de correlacionar la exposición a este antibiótico con la eficacia clínica. Los autores concluyen que una mayor tasa de fracaso del tratamiento estuvo presente entre aquellos pacientes que no alcanzaron unos valores de AUC/CMI óptimos durante los dos primeros días de tratamiento.
7. Udy AA, Varghese JM, Altukroni M et al. Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in select critically ill patients: association between augmented renal clearance and low trough drug concentrations. Chest 2012; 142:30–39.
Estudio cuyo objetivo fue analizar los niveles valle o Cmin de varios antibióticos betalactámicos que se obtuvieron mediante la monitorización terapéutica en una cohorte de pacientes críticos y relacionarlos con la función renal. Un total de 52 niveles fueron analizados y sólo el 58% de los cuales se situaron por encima del valor de la CMI. El aclaramiento de creatinina se identificó como factor predictor de obtener concentraciones subterapéuticas de estos antibióticos, en especial en pacientes con función renal aumentada.
8. Sime FB, Roberts MS, Peake SL et al. Does beta-lactam pharmacokinetic variability in critically ill patients justify therapeutic drug monitoring? A systematic review. Ann Intensive Care 2012; 2:35.
Revisión sistemática cuyo objetivo fue analizar los artículos publicados entre los años 1946-2011 que describen la variabilidad de los parámetros PK de los antibióticos betalactámicos en los pacientes críticos así como estudiar la evidencia disponible sobre la utilidad de la monitorización terapéutica de sus niveles plasmáticos (TDM) en este grupo poblacional. Los autores ponen de manifiesto que existen discrepancias sobre cuál es el objetivo pd a utilizar y que son necesarios más estudios para determinar los beneficios del TDM a nivel de resultados clínicos.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3460787/pdf/2110-5820-2-35.pdf
9. Roberts JA, Ulldemolins M, Roberts MS, McWhinneyg B, Ungererg J, Paterson D, Lipman J. Therapeutic drug monitoring of -lactams in critically ill patients: proof of concept. Int J Antimicrob Agents 2010; 36:332-9.
Estudio prospectivo cuyo objetivo fue evaluar practicidad y la utilidad de un programa de monitorización de niveles de antibióticos betalactámicos en una unidad de pacientes críticos de un hospital terciario durante un periodo de estudio de 11 meses. Al realizar un análisis de regresión logística binomial, únicamente el score de gravedad APACHE-II y un valor elevado de creatinina sérica se identificaron como factores predictores de mortalidad. En consecuencia, los autores concluyen que son necesarios más estudios para determinar los potenciales beneficios de la obtención de índices pk/pd óptimos mediante la monitorización de betalactámicos en este grupo poblacional.
10. Sánchez Navarro A, Colino Gandarillas C-I, Alvarez Lerma F et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levofloxacin in intensive care patients. Clin Pharmacokinet 2005; 44:627–635.
Estudio prospectivo farmacocinético desarrollado en una unidad de cuidados intensivos para evaluar los factores que pueden influir en el comportamiento farmacocinético de levofloxacino. Se observó que el aclaramiento de creatinina fue la única variable independiente que explicó el 85% de la variabilidad observada en el AUC. Los autores concluyen que debido al limitado tamaño muestral y su heterogenicidad fue difícil estimar con precisión la influencia de cada factor en la farmacocinética de esta fluoroquinolona.
11. Alvarez-Lerma F, Grau S, Alvarez-Beltran M. Levofloxacin in the treatment of ventilator-associated pneumonia. Clin Microbiol Infect 2006;12 Supl 3:81-92.
Revisión sobre el uso de levofloxacino en el paciente crítico cuya utilización ha aumentado progresivamente desde su comercialización, debido a sus amplio espectro de actividad y su tolerabilidad. Según los datos farmacocinéticos-farmacodinámicos, parece razonable suponer que se produce un aumento de su actividad antibacteriana cuando se administran dosis superiores a la habitual (500 mg/24h). Por este motivo, se ha propuesto la administración de una dosis doble (500 mg/12h) para el tratamiento de la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV). Su utilización en monoterapia está indicada en el caso pacientes con NAV de inicio precoz y que no presenten factores de riesgo para patógenos multirresistentes y en combinación cuando es de inicio tardío o en pacientes con riesgo de patógenos multirresistentes.
12. Zoller M, Maier B, Hornuss C et al (2014) Variability of linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients: a prospective observational study. Crit Care 18:R148.
Estudio prospectivo observacional llevado a cabo en un total de 30 pacientes críticos tratados con linezolid y con monitorización de sus niveles plasmáticos. El objetivo principal fue evaluar si la administración de la dosis estándares de este antibiótico permitía alcanzar concentraciones terapéuticas en este grupo poblacional. Se observó una elevada variabilidad interindividual en la farmacocinética de linezolid. Adicionalmente, más de 50% de los pacientes presentaron niveles subterapéuticos. Estos resultados sugieren que la monitorización de los niveles podría ser una estrategia para optimizar las dosis en el paciente crítico.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4227093/
13. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V et al. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:3284–3294.
Estudio farmacocinético poblacional que incluyó un total de 105 pacientes críticos, incluyendo los sometidos a varias terapias de reemplazo renal, para el desarrollo de dos modelos pk poblacionales, uno para el colistimetato sódico (CMS) y otro para colistina. Una vez diseñados ambos modelos, éstos se utilizaron las estimaciones para diseñar unos regímenes de dosificación para varias categorías de pacientes en función de su estado basal de función renal.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3122440/
14. Falcone M, Russo A, Cassetta MI et al . Variability of pharmacokinetic parameters in patients receiving different dosages of daptomycin: is therapeutic drug monitoring necessary? J Infect Chemother 2013;19:732–739.
Estudio farmacocinético cuyo objetivo fue determinar la farmacocinética de daptomicina en una población de 35 pacientes hospitalizados con infecciones por microorganismos grampositivos que fueron tratadas con daptomicina.
Los autores observaron que los pacientes con función renal alterada (CrCl < 40 ml / min) obtuvieron valores más elevados de Cmin y AUC0-24h.
Además, se analizaron los factores predictores de mortalidad que fueron la presencia de una infección adquirida en la UCI, la hipoalbuminemia y una AUC/CMI < 666.
15. Galar A, Muñoz P, Valerio M, et al. Current use of daptomycin an systematic therapeutic drug monitoring: clinical experience in a tertiary institution. Intern J Antimicrob Agents 2018 (in press).
Estudio prospectivo pk que incluyó a un total de 63 pacientes que recibieron daptomicina para el tratamiento de distintos tipos de infecciones y cuyos niveles plasmáticos fueron monitorizados. Se observó una elevada variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas analizadas. En el análisis multivariado un valor de Cmin o valle < 3.18 mg/L se identificó como un factor independiente con peores resultados clínicos. Los autores destacan la potencial utilidad de la monitorización de los niveles de daptomicina como estrategia para reducir los fracasos terapéuticos.
16. Bhavnani SM, Rubino CM, Ambrose PG, et al. Daptomycin exposureand the probability of elevations in the creatine phosphokinase level: data from a randomized trial of patients with bacteremia and endocarditis. Clin Infect Dis. 2010;50(12):1568–1574.
Estudio cuyo objetivo fue evaluar la relación existentes entre la exposición a daptomicina y la probabilidad de aparición de elevaciones de la CPK en pacientes con bacteriemia por Staphylococcus aureus asociada o no a endocarditis. Se incluyeron datos pk de un total de 108 pacientes, 5,56% de los cuales presentaron elevaciones de la CPK. Se identificó como valor predictor de toxicidad muscular un valor de Cmin de 24,3 mg/L.
Acceso: https://academic.oup.com/cid/article/50/12/1568/304033
17. Falcone M, Russo A, Venditti M, et al. Considerations for higher doses of daptomycin in critically ill patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2013;57:1568-76.
Estudio farmacocinético desarrollado en una cohorte de 50 pacientes críticos que fueron tratados con daptomicina a una dosis de 6-8 mg/kg/día para infecciones principalmente causada por estafilococos y con el objetivo de evaluar la necesidad de administrar dosis elevadas de daptomicina para alcanzar un índices pk/pd óptimo. Se determinaron los niveles de daptomicina de manera intensiva durante las primeras 96h tras su administración y se modelizaron. Posteriormente el modelo pk poblacional se utilizó para realizar simulaciones de distintas dosis y su probabilidad de eficacia y toxicidad. Los autores concluyen que la administración de una dosis fija empírica de 750 mg/24h lograría alcanzar un índice pk/pd óptimo pero con una menor probabilidad de toxicidad que la dosis de 10 mg/kg en este grupo poblacional.
18. Martinez MN, Papich MG, Drusano GL. Dosing regimen matters: the importance of early intervention and rapid attainment of the pharmacokinetic/pharmacodynamic target. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):2795-805.
Esta revisión pone en evidencia la necesidad de realizar la monitorización terapéutica de los niveles de los antimicrobianos ya desde la primera dosis de tratamiento sin esperar a que se alcance el estado estacionario.
Si bien es cierto que la mayoría de los estudios pk/pd se han realizado cuando se alcanza este estado de equilibrio, lo cierto es que durante las primeras horas es cuando puede producirse una subexposición sistémica al antibiótico que puede dar lugar a la multiplicación de bacterias resistentes.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3370717/pdf/zac2795.pdf
19. Jager NG, van Hest RM, Lipman J, Taccone FS, Roberts JA. Therapeutic drug monitoring of anti-infective agents in critically ill patients. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016 ;9(7):961-79.
Este artículo es una revisión exhaustiva de la necesidad y los beneficios a nivel de resultados clínicos de la monitorización terapéutica de niveles de antimicrobianos (Therapeutic Drug Monitoring) en el paciente crítico. Además, analiza los cambios fisiopatológicos e iatrogénicos presentes en este grupo poblacional que pueden alterar la farmacocinética de los antimicrobianos y comprometer el éxito del tratamiento.
20. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis 2014; 14:498-509.
Revisión que analiza los cambios fisiopatológicos que afectan al paciente crítico y como pueden influir considerablemente en la farmacocinética de los antibióticos y dar lugar a resultados subóptimos. Adicionalmente, se presentan las distintas estrategias disponibles para optimizar de manera individual los índices pk/pd en estos pacientes con el fin de mejorar la exposición a estos fármacos y maximizar la efectividad. En concreto, el artículo revisa con detalle los programas informáticos disponibles para el cálculo de las dosis individuales de cada paciente durante el proceso de la monitorización terapéutica.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4181663/pdf/nihms-600115.pdf
21. Scaglione F. Can PK/PD be used in everyday clinical practice. Int J Antimicrob Agents. 2002;19(4):349-53.
Artículo que describe el proceso de implantación de un programa muy completo de monitorización de niveles de antibióticos en una cohorte de pacientes graves con el objetivo de optimizar los índices pk/pd de manera individual para cada paciente. Los resultados preliminares de este estudio demostraron que la monitorización lograba mejorar la eficacia de los tratamientos y reducir los costes asociados.
Acceso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Can+PK%2FPD+be+used+in+everyday+clinical+practice
22. Pea F, Cojutti PG, Baraldo M. A 10-Year Experience of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of Linezolid in a Hospital-wide Population of Patients Receiving Conventional Dosing: Is there Enough Evidence for Suggesting TDM in the Majority of Patients? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017 ;121(4):303-308.
Estudio retrospectivo cuyo objetivo fue evaluar la experiencia de 10 años de la monitorización terapéutica (TDM) de los niveles valle o Cmin linezolid en un total de 1049 pacientes tratados con la dosis estándar de 600 mg/12h en el periodo comprendido entre enero de 2007 y junio de 2016. Los resultados obtenidos fueron que la Cmin estuvo dentro del margen terapéutico (entre 2-7 mg/L), por encima o por debajo en un 50,8%, 33% y 16,2%, respectivamente.
Esta elevada variabilidad en la farmacocinética de linezolid pone en evidencia la potencial utilidad de la monitorización de los niveles como estrategia para optimizar la exposición en la mayoría de los pacientes.