Conceptos básicos de PK, PD y PK/PD. Clasificación de los antibióticos de acuerdo a sus características PK/PD
4.1 Antibióticos con actividad dependiente del tiempo y efecto postantibiótico mínimo o moderado
La eficacia clínica de este grupo de antimicrobianos se correlaciona con el tiempo en que la concentración plasmática del fármaco es superior a la CMI del micro-organismo que causa la infección.
Los betalactámicos incluyen un amplio grupo de antimicrobianos agrupados en diferentes familias como penicilinas; ureidopenicilinas; cefalosporinas; carbapenémicos; monobactámicos y el grupo de nuevas asociaciones. Todos ellos se caracterizan por ser antibióticos con un amplio margen terapéutico. El máximo efecto bactericida lo alcanzan cuando el tiempo que permanece el betalactámico por encima de la CMI del microorganismo es del 90-100% del intervalo entre dosis. Además, el efecto bactericida óptimo para prevenir el desarrollo de resistencias se alcanza cuando la concentración plasmática del betalactámico es superior a 4-5 veces la CMI del microorganismo.
Por estas razones se propone que la perfusión continua es más idónea en el paciente crítico, sobre todo cuando la CMI del microorganismo es ³4mg/L porque la perfusión continua proporciona una PD más ventajosa16,17,18. No se puede olvidar que los índices PK / PD de eficacia clínica puede variar según la gravedad y el sitio de la infección. Dependerá de la CMI del microorganismos causante de la infección el objetivo de eficacia de se deba plantear. Para tratar infecciones menos graves con un foco extraíble (infección relacionada con el catéter o del tracto urinario) a lo mejor es suficiente mantener 50% fT> CMI; sin embargo puede ser necesaria para el tratamiento de infecciones graves, con una alta carga bacteriana conseguir 100% fT> MIC o 100% fT> 4xCMI. En estas circunstancias puede ser relevante plantear una posología de perfusión continua o infusión extendida19.
Roberts JA et al20 ya en 2007 concluían en un metaanálisis realizado que cuando la CMI del patógeno es ≥ 4 mg/L la administración continua de betalactámicos proporciona ventajas farmacodinámicas incluso a dosis más bajas.
Más recientemente el mismo grupo de investigadores21 demuestran en un metaanálisis realizado con datos de pacientes individuales de una gran población de pacientes ingresados en unidades de cuidados críticos con sepsis grave, encontraron que la administración de antibióticos betalactámicos en infusión continua se asociaba con disminución de la mortalidad hospitalaria y mayor tasa de curación clínica en comparación con dosificación intermitente.
Diversos estudios observacionales encuentran mayor curación clínica en infecciones producidas por bacilos Gram negativos (BGN) especialmente en neumonías tratados con beta-lactámicos en perfusión continua.
Lodise TP et al18 realizaron un estudio de cohortes en pacientes que recibieron terapia con piperacilina-tazobactam para tratamiento de infección por Pseudomonas aeruginosa. De 2000 a 2002, todos los pacientes (n=92) recibieron infusiones intermitentes de piperacilina-tazobactam (3.375 g por vía intravenosa durante 30 min cada 4 o 6 h); y en el segundo periodo 2002-2004 todos los pacientes (n=102) recibieron infusiones extendidas de piperacilina-tazobactam (3.375 g intravenosos durante 4 h cada 8 h). En el subgrupo de pacientes con APACHE II ≥ 17 la tasa de mortalidad a los 14 días fue significativamente menor entre los pacientes que recibieron terapia de infusión extendida que entre los pacientes que recibieron terapia de infusión intermitente (12.2% vs. 31.6%, p=0.04), y la estancia hospitalaria más corto para los pacientes que recibieron terapia de infusión extendida que para los pacientes que recibieron una infusión intermitente (21 días vs 38 días; p=0.02).
Las ventajas que presenta la perfusión continua de betalactámicos frente a la administración en bolos intermitente es que los perfiles farmacocinéticos son más predecibles; se necesita una dosis diaria inferior para conseguir el nivel bactericida optimo lo que conlleva una reducción de costes achacables a la reducción de dosis, tiempos de preparación y administración. Sin embargo, existen una serie de desventajas, sobre todo relacionadas con la infraestructura, todas ellas solucionables debido a que requiere una formación del personal sanitario; sistema de perfusión especial sin olvidar que la estabilidad a temperatura ambiente de determinados betalactámicos como meropenem no es superior a las 4-6 horas y riesgo de desaprovechar antibiótico si se suspende la indicación del fármaco antes de finalizada la perfusión.
Las oxazolidindinonas, son otro grupo farmacológico al que pertenece Linezolid. Es un antibiótico tiempo dependiente con un máximo efecto bactericida cuando permanece la concentración plasmática del fármaco por encima de la CMI del microorganismo el 100% del intervalo entre dosis; además se ha demostrado que el mantener una concentración plasmática superior a la CMI del microorganismo superior al 85% del intervalo entre dosis previene el desarrollo de resistencias. Otra características de este fármaco es su capacidad como un antibiótico concentración dependiente con tiempo dependiente con un cociente óptimo AUC24h/CMI de 80-120 y presenta un efecto post-antibiótico que favorece su eficacia terapéutica22.
En varios estudios se demuestra que la perfusión continua del fármaco es más idónea en el paciente crítico. De Pascale et al23 realizaron un estudio prospectivo aleatorizado controlado en pacientes obesos críticos con neumonía asociada a ventilación mecánica para comparar las concentraciones de linezolid en plasma y líquido de revestimiento epitelial tras la administración intermitente vs infusión continua de linezolid. La perfusión continua es más efectiva que la posología intermitente frente a patógenos con CMI elevadas.