PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS. CUÁNDO ESTÁN INDICADOS. COMO OBTENER LAS MUESTRAS. NIVELES TERAPÉUTICOS. NIVELES SUBTERAPÉUTICOS. NIVELES TÓXICOS. PROGRAMAS DE AJUSTE DE DOSIS
2. Requisitos que debe cumplir un fármaco antimicrobiano o situaciones clínicas para la monitorización de los niveles plasmáticos
La monitorización de niveles de fármacos antimicrobianos está indicada y tiene valor clínico en el caso de que los fármacos cumplan una serie de requisitos o que se presenten determinadas situaciones clínicas. Los criterios que se deben cumplir así como las situaciones en las que está recomendada la monitorización de los niveles plasmáticos de detallan en la tabla 1 y 2 (2).
| Requisito o situación | Comentario |
|---|---|
| Antimicrobianos con una elevada variabilidad intra- e interindividual farmacocinética | Situación frecuente en el paciente crítico debido a la elevada variabilidad intra- e interindividual debido a su inestabilidad clínica |
| Antimicrobianos con una farmacocinética poco predecible: correlación pobre entre la dosis administrada y las concentraciones plasmáticas obtenidas | Situación frecuente en el paciente crítico debido a la elevada variabilidad interindividual |
| Antimicrobianos con un estrecho margen terapéutico | Ejemplo: colistina cuyos niveles terapéuticos y potencialmente nefrotóxicos son muy cercanos |
| Antimicrobianos con elevada toxicidad asociada | Ejemplo: nefrotoxicidad asociada al uso de aminoglicósidos, vancomicina o colistina. |
| Antimicrobianos para los que se disponga de una metodología analítica validada | Excepto en el caso de aminoglicósidos y vancomicina se trata de técnicas de cromatografía complejas y costosas |
| Requisito o situación | Comentario |
|---|---|
| Se pretende establecer los valores de referencia de los niveles plasmáticos del antimicrobiano. | En los ensayos clínicos previos a la comercialización de un fármaco o posteriormente en pacientes pertenecientes a poblaciones especiales, como el paciente crítico. |
| Se conoce la relación existente entre los niveles plasmáticos del antimicrobiano y su eficacia clínica y / o la incidencia de eventos adversos o tóxicos | Se debe disponer de índices pk/pd predictores de eficacia clínica del antimicrobiano. |
| Al modificar o ajustar la dosis del antimicrobiano | La monitorización de los niveles permitirá comprobar la exposición en plasma tras la administración de la nueva dosis. |
| Ante un paciente refractario a la terapia antimicrobiana. | Para confirmar si la exposición en plasma o en el lugar de la infección es la adecuada. |
| Ante la sospecha de una potencial toxicidad causada por el antimicrobiano | Para confirmar si los niveles plasmáticos son supraterapéuticos o analizar la posible relación entre la toxicidad y exposición plasmática |
En el caso del paciente crítico, la relación entre la dosis del antimicrobiano y las concentraciones sistémicas es particularmente pobre e impredecible para la mayoría de los antimicrobianos, siendo éstos candidatos ideales para la monitorización de los niveles de fármacos.
A continuación se detallan los antimicrobianos para los que se dispone de una mayor evidencia sobre la necesidad de monitorizar sus concentraciones plasmáticas:
Aminoglucósidos
Existe mucha evidencia a favor de la necesidad de monitorizar los niveles de aminoglicósidos debido a que se trata de antimicrobianos con elevada toxicidad y para los que se dispone de unos márgenes de niveles terapéuticos e índices pk/pd predictores de eficacia bien definidos (3).
En el paciente crítico son frecuentes las alteraciones del estado de hidratación o de la funcionalidad renal que modifican los parámetros farmacocinéticos de los aminoglucósidos (en especial del aclaramiento y volumen de distribución) debido al carácter hidrofílico de estos fármacos.
Vancomicina
La monitorización de los niveles de vancomicina está recomendada por la mayoría de las guías de práctica clínica con el objetivo de mejorar su eficacia y prevenir su toxicidad (4) y, de hecho, es una práctica extendida en un gran número de hospitales. A pesar de ello, esta práctica no está exenta de críticas y algunos autores han cuestionado su utilidad, especialmente en pacientes no complicados con función renal normal (3). Este no es el caso del paciente crítico que suele presentar importantes alteraciones hemodinámicas y en el que el control de los niveles de vancomicina es altamente recomendable (3).
Sin embargo, existe controversia sobre cuál debe ser el índice pk/pd predictor de eficacia que es mejor utilizar para los ajustes de dosis durante la monitorización. Aunque tradicionalmente se había utilizado la Cmin o valle, datos procedentes de estudios más recientes sugieren la necesidad de alcanzar un AUC/CMI objetivo ≥ 400 en lugar de considerar únicamente un único valor de concentración plasmática (5).
Se ha descrito que en determinadas infecciones, como la bacteriemia por S aureus, los valores de AUC/CMI deberían permanecer por encima de 500 durante los dos primeros días de tratamiento, considerados como críticos, para después situarse alrededor de 400 (6).
Beta-lactámicos
En el paciente crítico son frecuentes las alteraciones en los parámetros farmacocinéticos de los antibióticos betalactámicos, en especial del volumen de distribución o el aclaramiento, debido al carácter hidrofílico de estos fármacos. Estos cambios pueden dar lugar tanto a concentraciones subóptimas, y en consecuencia a fracasos terapéuticos, como supraterapéuticas y relacionadas con efectos adversos.
Un elevado número de estudios farmacocinéticos han demostrado la dificultad de los pacientes críticos de conseguir un índice pk/pd apropiado (100% t >CMI), especialmente durante la fase precoz de la sepsis y en pacientes que presentan un aclaramiento renal aumentado (7).
Por todo ello, la evidencia a favor de la monitorización de sus niveles plasmáticos es cada vez mayor en este grupo poblacional, especialmente ante la presencia de microorganismos con sensibilidad reducida o multirresistentes (8,9). Sin embargo, aún se desconocen los valores que marcan claramente la separación del beneficio de superar un umbral determinado de concentración para obtener un mayor beneficio terapéutico y, asimismo, los valores concretos que determinan el riesgo de aparición de toxicidad.
Fluoroquinolonas
Las fluoroquinolonas tienen una actividad antimicrobiana concentración- dependiente y se han identificado como parámetros pk/pd predictores de eficacia el AUC/CMI y, principalmente, a la relación Cmax/CMI (1). El índice AUC/CMI suele ser muy distinto para las infecciones por microorganismos gramnegativos y grampositivos. Algunos estudios farmacocinéticos poblacionales han descrito que la administración de levofloxacino a las dosis estándares (500 mg/día) no permitiría alcanzar un índice pk/pd óptimo, en especial para los microorganismos gramnegativos. Adicionalmente, se han descrito casos de fracasos del tratamiento con ciprofloxacino o levofloxacino administradas a las dosis habituales en pacientes con infecciones respiratorias producidas por S.pneumoniae resistente a fluoroquinolonas. En el paciente crítico, se ha propuesto la administración de una dosis de 500 mg/12h en el tratamiento precoz de la neumonía asociada a la ventilación mecánica (10). Esta dosis se utilizó durante los primeros años de comercialización de este antibiótico en España, si bien posteriormente se ha vuelto a utilizar la utilizada mayoritariamente en ensayos clínicos, es decir, 500 mg/24h (11).
Antes esta disparidad de dosis, algunos autores sugieren la necesidad de monitorizar las concentraciones de las fluoroquinolonas para prevenir la aparición de una potencial toxicidad (1). Sin embargo, hay que destacar que la evidencia disponible sobre el beneficio clínico de esta estrategia es muy limitada.
Linezolid
Datos recientes sugieren la necesidad de monitorizar los niveles de linezolid debido a su elevada variabilidad interindividual en los parámetros PK, en especial en pacientes pertenecientes a poblaciones especiales como el paciente crítico (12).
Este grupo poblacional puede presentar un mayor riesgo de presentar niveles subterapéuticos debido a un aumento del aclaramiento y del volumen de distribución del fármaco que podría comprometer la eficacia del tratamiento. Sin embargo, en el caso de insuficiencia renal se puede producir una acumulación de las concentraciones plasmáticas, en concreto del valle o Cmin, que se ha relacionado con un mayor riesgo de toxicidad hematológica.
De hecho, en los últimos años se han publicado diversos artículos que confirman la necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas de linezolid y, probablemente, de la necesidad de administrar dosis ajustadas a las características propias de cada paciente en lugar de una dosis estándar para todo tipo de poblaciones. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes que definan el perfil concreto de pacientes que podrían beneficiarse de una modificación de las dosis estándar.
Colistina
La utilización de la colistina ha resurgido debido al incremento de infecciones producidas por bacilos gramnegativos multirresistentes. En los últimos años se han publicado numerosos estudios farmacocinéticos que han ampliado la limitada información de la que se disponía y que han evidenciado la complejidad de la farmacocinética de esta polimixina (13). Datos de estudios recientes han confirmado que se trata de un antibiótico con un estrecho margen terapéutico y con una importante nefrotoxicidad que se ha relaciona con la exposición plasmática (concentración valle o Cmin). Sin embargo, en estudios recientes se ha propuesto el beneficio de utilizar dosis elevadas ajustadas por peso corporal sin que esta estrategia tuviera impacto en una mayor toxicidad renal de los pacientes tratados con este antibiótico.
Sin embargo, la monitorización de sus niveles plasmáticos parece ser una estrategia para prevenir la frecuente toxicidad renal asociada, a pesar de que todavía no se han demostrado los beneficios a nivel clínico en los pacientes.
Daptomicina
Daptomicina es un antibiótico que presenta una actividad concentración-dependiente cuyo índice predictor de eficacia es el AUC/CMI con un valor óptimo ≥ 666.
Este lipopéptido presenta una elevada variabilidad interindividual a nivel farmacocinético en el paciente crítico. Por este motivo algunos autores han sugerido la utilidad de monitorizar sus niveles plasmáticos en este grupo poblacional (14). Se dispone de un par de estudios que han relacionado los niveles valle o Cmin con la eficacia clínica así como, en el caso de que sean elevados, con un mayor riesgo de toxicidad muscular. Galar y col. en un estudio muy reciente demostraron que un nivel valle < 3.18 mg/L se identificó como un factor independiente de fracaso terapéutico en una cohorte prospectiva de 63 pacientes (15). En relación a la toxicidad, otro estudio identificó como un punto de corte predictor de toxicidad muscular un valor de Cmin o valle > 24,3 mg/L en una cohorte de 108 pacientes con bacteriemia por S.aureus (16).
Sin embargo, es necesario disponer de una mayor evidencia que respalde la aplicación clínica de la monitorización de sus niveles plasmáticos. Se ha observado una mayor mortalidad en pacientes críticos hiperfiltradores con bacteriemia por S. aureus resistente a meticilina que reciben tratamiento con daptomicina (17).
En la tabla 3 se detallan los motivos que justifican la necesidad de monitorización de los principales antimicrobianos en el paciente crítico.
| Antimicrobiano | Justificación |
|---|---|
| Aminoglicósidos | Margen terapéutico estrecho Efecto bactericida dependiente de la concentración pico y toxicidad relacionada con el valle. Nefrotoxicidad y ototoxicidad frecuente y relacionada con niveles plasmáticos |
| Vancomicina | Margen terapéutico estrecho Efecto bactericida dependiente del tiempo y toxicidad relacionada con el valle o Cmin. Nefrotoxicidad y ototoxicidad frecuente |
| Betalactámicos | Importantes alteraciones en los parámetros farmacocinéticos (Vd o CL) Riesgo de niveles subóptimos o tóxicos Menor mortalidad si se administra un tratamiento apropiado de manera precoz |
| Fluoroquinolonas | Fracasos terapéuticos con las dosis habituales Farmacocinética con elevada variabilidad interindividual Control de la toxicidad ante la administración de dosis más elevadas |
| Linezolid | Elevada variabilidad interindividual PK Toxicidad relacionada con la Cmin o valle Margen terapéutico definido |
| Colistina | Margen terapéutico definido Farmacocinética compleja y poco predecible Toxicidad renal frecuente y asociada con la exposición plasmática (nivel valle o Cmin) |
| Daptomicina | Elevada variabilidad interindividual PK Toxicidad muscular asociada con la exposición plasmática (nivel valle o Cmin) |