Imatinib es un inhibidor de la protein-quinasa Bcr-Abl que se encuentra de forma anómala en la leucemia mielógena crónica, aunque posee capacidad de inhibir también a otras protein-quinasas como Abl, c-KIT y PDGF-R
La vía metabólica principal de imatinib es la N-demetilación mediante la acción del CYP3A4 y 3A5. Sin embargo existen otras isoformas involucradas, aunque de forma minoritaria, como CYP1A2, 2D6 y 2C9 en el metabolismo de este fármaco. Se ha observado que en pacientes resistentes al tratamiento la isoforma CYP4F3 se encuentra sobre-expresada hasta el doble del valor normal32.El imatinib a su vez es un potente inhibidor del CYP3A, CYP2D6 y CYP2C9.
Por todo ello, es un agente con gran posibilidad de verse involucrado en interacciones con otros fármacos tanto citostáticos como medicamentos de soporte o dirigidos a tratar situaciones de comorbilidad. De hecho en un paciente que recibía fenitoína, potente inductor del citocromo CYP3A4, de forma concomitante con imatinib se observó que el área bajo la curva concentración-tiempo de imatinib se había reducido a una quinta parte del valor medio obtenido en estudios de farmacocinética. Asimismo, en asociación con ketoconazol, inhibidor del citocromo CYP3A4, del se ha observado un incremento significativo en este parámetro farmacocinético de imatinib33.
Erlotinib (inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 o EGFR o HER1) es metabolizado también predominantemente por el CYP3A4. Se ha descrito un incremento del ABC de erlotinib del 66% en tratamiento combinado con ketoconazol, inhibidor del CYP3A4 y de la gp-P, lo que podría resultar en un aumento de la toxicidad de erlotinib principalmente rash cutáneo o diarrea. Por el contrario, el tratamiento previo o simultáneo a erlotinib con rifampicina puede producir un aumento del aclaramiento de erlotinib de hasta 3 veces, con una reducción del ABC del 66%, lo que puede conducir a una pérdida de su actividad clínica12.
Se ha estudiado también la influencia del tratamiento concomitante de rifampicina o itraconazol con gefitinib (inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR), otro sustrato del CYP3A4, con resultados similares a los encontrados para erlotinib, una reducción del ABC de gefinitib del 83% cuando se administra rifampicina concomitantemente, y un incremento entre el 58 y 80% del ABC de gefitinib cuando se administra en un régimen combinado con itraconzazol. No obstante, durante la administración de itraconazol el incremento en la exposición a gefinitib fue bien tolerado por lo que los autores concluyen que probablemente itraconazol no produzca un incremento significativo de efectos adversos de gefitinib. Los efectos clínicos de la reducción en la exposición a gefitinib cuando se administra rifampicina necesitan ser evaluados en estudios posteriores34.