El tamoxifeno es un antiestrógeno sintético que se ha empleado desde hace muchos años tanto para el tratamiento del cáncer de mama hormono-dependiente como en la quimioprevención de este tipo de cáncer.
El tamoxifeno sigue varias rutas metabólicas aunque los metabolitos activos se obtienen por N-demetilación mediante el CYP3A4 y por 4-hidroxilación mediante el CYP2D6 (4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno). El metabolito N-demetilado una afinidad por los receptores estrogénicos varios cientos de veces superior a la del propio tamoxifeno. El 4-hidroxitamoxifeno es entre 30-100 veces más potente que el tamoxifeno en inhibir la proliferación celular mediada por estrógenos. La isoforma CYP2D6 presenta polimorfismos y se ha comprobado que los metabolizadores lentos pueden responder peor al tratamiento con tamoxifeno al estar limitada la obtención de los metabolitos activos31.
Todas aquellas sustancias que puedan provocar inducción o inhibición de las enzimas mencionadas pueden alterar el resultado del tratamiento. Por ejemplo antidepresivos inhibidores potentes del CYP2D6, como fluoxetina y paroxetina, se han asociado con reducción en las concentraciones de alguno de los metabolitos activos (endoxifeno) de tamoxifeno con una mayor reducción de la concentración del metabolito endoxifeno en genotipos wild-type que en variantes del CYP2D6 con pérdida de función (reducción del 64% frente a 24%)35. Esta interacción se ha asociado a un aumento en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. Otros antidepresivos inhibidores débiles como venlafaxina, citalopram y sertralina también disminuyen ligeramente las concentraciones plasmáticas de endoxifeno36,37.
A su vez tanto el tamoxifeno como sus metabolitos N-demetiltamoxifeno y 4-hidroxitamoxifeno poseen capacidad inhibitoria del CYP3A4 y pueden provocar interacciones a ese nivel31.