La principal vía de eliminación del metotrexato (MTX) es la secreción tubular renal, la cual puede bloquearse por la acción, entre otros, de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Estos fármacos además pueden causar reducción en el flujo renal mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas17,18, Esta interacción entre MTX y AINES es más significativa cuando el citostático se emplea en la modalidad de altas dosis. Además los pacientes con daño renal pre-existente presentan un mayor riesgo. Por ello, siempre que sea posible debe evitarse el empleo conjunto de estos fármacos y dada la alta frecuencia de uso de AINES en el medio ambulatorio debe asegurarse la transmisión de esta interacción a los pacientes.
Otra interacción demostrada que afecta a la eliminación de MTX es la descrita con el empleo combinado con inhibidores de la bomba de protones19. Esta interacción al igual que la anterior presenta la particularidad de la elevada frecuencia de empleo de estos fármacos en la población general y en los pacientes con cáncer en particular.
Algunas de las interacciones, además de las descritas anteriormente, que aumentan la toxicidad de MTX son las observadas con el empleo de cisplatino, ciclosporina, azatioprina, penicilinas, probenecid, procarbacina, sulfonamidas, tetraciclinas, teofilina y diuréticos tiazídicos. La nefrotoxicidad provocada por el cisplatino puede interferir en la eliminación del MTX, la procarbacina afecta de la misma manera. El uso conjunto de MTX y ciclosporina puede aumentar la toxicidad de ambos fármacos por la inhibición mutua de ambos aclaramientos. La azatioprina potencia la hepatotoxicidad del citostático. Las penicilinas y el probenecid aumentan las concentraciones del MTX mediante la inhibición de su secreción tubular. Las sulfonamidas interfieren con el MTX de varias maneras que incluyen su efecto aditivo antifolatos como interacción farmacodinámica y el desplazamiento de la unión proteica y/o la inhibición de la secreción tubular como interacción farmacocinética. Idéntica interacción farmacocinética se ha atribuido a las tetraciclinas.
La asociación de MTX con teofilina conduce a un aumento en las concentraciones de la xantina pero se desconoce el mecanismo exacto de la interacción. Los diuréticos tiazídicos puede aumentar la toxicidad medular por inhibición en el aclaramiento renal del citostático.