Los receptores nucleares PXR (pregnane X receptor) y CAR (constitutive andostrane receptor) regulan la inducción de la mayoría de los enzimas involucrados en el metabolismo de los fármacos y de las proteínas transportadoras7. En respuesta a la activación de estos receptores por fármacos agonistas se ha observado un aumento de la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo de fármacos por lo que estos fármacos agonistas activadores se han asociado con interacciones medicamentosas de importancia clínica en oncología.
Los ejemplos que describen mejor el significado clínico de PXR y CAR en las interacciones fármaco-fármaco en oncología son aquellos en los se encuentran implicados los agonistas o activadores prototípicos. En la tabla 1 se muestran los ligandos de algunos de los receptores nucleares. Un agonista inverso es aquel ligando con capacidad para inhibir la actividad espontánea (sin presencia de agonista) de un receptor, produciendo una respuesta de signo opuesto a la del agonista, y el tratamiento mantenido con uno de estos agonistas inversos puede conducir al desarrollo de tolerancia ya que causan aumento en la sobre-expresión de los receptores afectados.
| Receptor Nuclear | Agonistas | Agonistas inversos |
|---|---|---|
| PXR | Amprenavir, bosentan, carbamacepina, cortisona, exemestano, ciclofosfamida, dexametasona, hidrocortisona, hiperforina, omeprazol, paclitaxel, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, tamoxifeno, etc | ET-743 |
| CAR | Indirectos: fenobarbital, fenitoína, bilirrubina | Androstano |
Los activadores prototípicos de PXR como la rifampicina o los activadores prototípicos de CAR como fenobarbital o fenitoína se encuentran implicados en interacciones de importantes repercusiones clínicas. En estudios realizados con cultivos de hepatocitos humanos se ha comprobado que la rifampicina conduce a la sobreexpresión no solo de CYP3A4 y gp-P sino también de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 y el trasportador MRP2. Asimismo, en estudios en individuos sanos se ha observado que el tratamiento con rifampicina conduce a un aumento del contenido intestinal de gp-P, UGT1A1 y MRP2.
Como puede apreciarse en la Tabla 2 un número importante de citostáticos se metabolizan mediante las isoformas CYP3A4 y CYP2C9 ambas inducibles por rifampicina. En algunos casos se ha observado que la rifampicina puede llegar a duplicar el valor del aclaramiento del fotostático (ej. ifosfamida).
| Enzima | Sustrato | Inhibidor |
|---|---|---|
| CYP1A1 | Dacarbacina, docetaxel, erlotinib, tamoxifeno, toremifeno | |
| CYP1A2 | Dacarbacina, erlotinib, etopósido, flutamida, imatinib, tamoxifeno, toremifeno | Anastrazol |
| CYP2A6 | Ciclofosfamida, ifosfamida, letrozol, tegafur | Letrozol |
| CYP2B6 | Altretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, tamoxifeno | Tiotepa |
| CYP2C8 | Ciclofosfamida, docetaxel, ifosfamida, paclitaxel, tegafur, tetrinoína | Anastrazol |
| CYP2C9 | Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, targretina, tegafur, toremifeno, tretinoína | Anastrazol, imatinib, tenipósido |
| CYP2C19 | Ciclofosfamida, ifosfamida, imatinib, tamoxifeno, tenipósido, talidomida | Letrozol |
| CYP2D6 | Imatinib, tamoxifeno, vinorelbina | Doxorubicina, imatinib, lomustina, vinblastina, vincristina |
| CYP2E1 | Cisplatino, etopósido, tamoxifeno, tetrinoína, vinorelbina | |
| CYP3A4/5 | Busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, erlotinib, etopósido, exemestano, flutamida, fulvestrant, gefitinib, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, medroxiprogesterona, mitoxantrona, paclitaxel, tamoxifeno, targretina, tenipósido, topotecan, toremifeno, tetrinoína, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina | |
| UGT | Doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, irinotecan, topotecan, tamoxifeno | |
| SULT | Tamoxifeno | |
| GST | Busulfan, clorambucilo, ciclofosfamida, doxorubicina, ifosfamida, melfalan, nitrosourea | |
| gp-P | Daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, etopósido, idarrubicina, imatinib, irinotecan, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, tenipósido, topotecan, vinblastina, vincristina | Gefitinib, tariquidar, teniposido, valspodar |
| MRP1 | Clorambucilo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, etopósido, melfalan, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, vinblastina, vincristina | |
| MRP2 | Cisplatino, irinotecan, doxorubicina, etopósido, metotrexato, SN-38, vinblastina, vincristina | |
| MRP3 | Carboplatino, cisplatino, doxorubicina, epirubicina, etopósido, metotrexato, tenipósido, vinblastina, vincristina | |
| MRP4 | Análogos de nucleótidos cíclicos, metotrexato | |
| MRP5 | Doxorubicina, metotrexato, análogos nucleótidos, topotecan | |
| MRP6 | Doxorubicina, etopósido, tenipósido | |
| MRP8 | 5-FU y sus metabolitos | |
| PRCM | Imatinib, metotrexato, mitoxantrona SN-38, topotecan |
CYP: enzimas del citocromo P450; UGT: UDP glucuronosil transferasa; SULT: sulfotransferasa; GST: glutatión-S-transferasa; gp-P: glicoproteína P; MRP: proteínas asociadas con la resistencia a múltiples fármacos; PRCM: proteína de resistencia al cáncer de mama.
Como ejemplos de fármacos inductores de la UDP glucuronosil transferasa están paclitaxel, ciclofosfamida, dexametasona.
Un ejemplo de un activador potente del receptor PXR es la hiperforina que es uno de los principios activos de la planta medicinal “hierba de San Juan o hipérico”. Esta hierba afecta de forma significativa a la farmacocinética del imatinib, observándose una reducción en el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) y en la concentración máxima del fármaco del 32% y 29%, respectivamente8.Asimismo, la hiperforina aumenta el aclaramiento del irinotecan y de su metabolito activo el SN-38 en un 12% y 42% respectivamente9.