Aunque la vía principal de metabolización de irinotecan es mediante la acción de carboxilesterasa que conduce a la formación de su metabolito activo SN-38, existe otra vía de metabolización en la que interviene la isoforma CYP3A4. Por ello, inductores de esta isoforma (fenobarbital, fenitoína, dexametasona, etc) pueden reducir la cantidad de irinotecan disponible para su conversión en SN-38. Otro ejemplo de fármaco inductor, es hiperforina que puede reducir las concentraciones plasmáticas de SN-38 en un 42%. Por el contrario, los inhibidores del CYP3A4, como macrólidos o antifúngicos azólicos pueden incrementar la toxicidad del irinotecan al inhibir esta vía de detoxificación.
El metabolito activo SN-38 presenta una actividad unas 100 veces superior a la del fármaco padre y es responsable de gran parte de la toxicidad asociada al empleo de irinotecan. La vía de eliminación de este metabolito es a través de su glucuronización mediante la enzima UGT1A1. El empleo conjunto con ácido valproico, conocido inhibidor de esta enzima, puede reducir la detoxificación del SN-38 conduciendo a un importante aumento en la toxicidad del ciclo11. No obstante, se ha publicado recientemente un caso de un paciente en tratamiento combinado con irinotecan y ácido valproico donde se ha observado una reducción en la exposición a SN-38 del 41% (un aumento del aclaramiento del SN-38 del 75%), junto con un aumento en las enzimas gamma-GT, AST y ALT de 11,3, 8,9 y 5,3 veces el límite superior, respectivamente (toxicidad grado 3) tras la administración del primer ciclo, como consecuencia de una interacción farmacocinética, además de farmacodinámica, con un posible desplazamiento de irinotecan de su unión a proteínas plasmáticas y/o inducción enzimática de la enzima UGT1A1 por parte del ácido valproico. Otra probable explicación a esta situación es un posible efecto inductor de valproico a nivel de transportadores ABC (concretamente ABCB1 o gp-P) implicados en la excreción de irinotecan y sus metabolitos . A nivel general, la información sobre las consecuencias clínicas de las interacciones entre antiepilépticos y antineoplásicos se basan con frecuencia en casos o series de casos, pero hay cada vez más estudios farmacocinéticos que demuestran una importante influencia de los antiepilépticos inductores sobre la eficacia de los antineoplásicos que hace recomendable evitarlos y sustituirlos por antiepilépticos no inductores, como gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, pregabalina, topiramato o zonisamida15.
La administración combinada de irinotecan y paclitaxel conduce a un aumento en las concentraciones plasmáticas de irinotecan y de su metabolito activo SN-38 que en parte es debido a la presencia del excipiente de paclitaxel, el cremophor-EL.
Además los inhibidores de la gp-P (ciclosporina, verapamilo, etc) pueden afectar a la eliminación renal y/o biliar tanto de irinotecan como de SN-38 empeorando el perfil de toxicidad. De hecho la interacción entre ciclosporina e irinotecan presenta un nivel 2 de significación clínica16.