Índice de contenidos
  1. OBJETIVOS DOCENTES DEL MÓDULO 1
  2. 1. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
    1. 1.1 Definición
  3. 2. MECANISMO DE LAS INTERACIONES FARMACOLÓGICAS
    1. 2.1 Interacciones Farmacodinámicas
      1. 2.1.1. Síndrome neuroléptico maligno
      2. 2.1.2. Síndrome serotoninérgico
      3. 2.1.3. “Torsade de pointes”
      4. 2.1.4. Otras
    2. 2.2 Interacciones Farmacocinéticas
      1. 2.2.1. Monitorización terapéutica
      2. 2.2.2. Absorción
        1. 2.2.2.1. Cambios del pH Gastrointestinal
        2. 2.2.2.2. Formación de quelatos o compuestos no absorbibles
        3. 2.2.2.3. Alteración de la motilidad intestinal
        4. 2.2.2.4. Toxicidad gastrointestinal
        5. 2.2.2.5. Interacciones por alteración de la absorción
      3. 2.2.3. Distribución
      4. 2.2.4. Metabolismo
        1. 2.2.4.1. Metabolismo Fase 1
          1. 2.2.4.1.1. El CYP3A4
          2. 2.2.4.1.2. El CYP2D6
          3. 2.2.4.1.3. El CYP2C9
        2. 2.2.4.2. Metabolismo Fase 2
        3. 2.2.4.3 Variabilidad metabólica: Inhibición e inducción enzimática
          1. 2.2.4.3.1. Inhibición enzimática
          2. 2.2.4.3.2. Inducción enzimática
        4. 2.2.4.4. Farmacogenética. Polimorfismos
      5. 2.2.5. Proteínas transportadoras en las membranas celulares: Glicoproteína P
      6. 2.2.6. Excreción
        1. 2.2.6.1. Excreción renal
        2. 2.2.6.2. Excreción biliar
        3. 2.2.6.3. Excreción intestinal
  4. 3. ACTITUD ANTE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
  5. 4. BIBLIOGRAFÍA
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Módulo 1
Profesor
Lourdes Girona Brumós
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2.2.5. Proteínas transportadoras en las membranas celulares: Glicoproteína P

Desde hace unos 40 años, se observó que ciertos tipos de cáncer se volvían resistentes a algunos quimioterápicos. Posteriormente se descubrió que un gen, el denominado MDR (multidrug resistanse), en el cromosoma 7 de las células cancerígenas, sobreexpresaba una proteína transportadora de membrana para algunos fármacos antineoplásicos, como los alcaloides de la vinca y el paclitaxel33. Esta glicoproteína se denominó glicoproteína P (P indica permeabilidad). Tiene capacidad para expulsar fármacos y metabolitos endógenos fuera de la célula, modificando así su distribución en el organismo. Se localiza en la membrana apical de las células secretoras, donde desempeña un papel defensivo para segregar sustancias extrañas al organismo y metabolitos en la luz intestinal, orina, bilis e incluso en la barrera hematoencefálica para proteger el cerebro de la acumulación excesiva de fármacos.

Se encuentra ampliamente representada en la mucosa intestinal, en la membrana luminar del túbulo renal proximal, en el canalículo biliar, en las glándulas suprarrenales, en el endometrio y en los pies astrocitarios de la barrera hematoencefálica 33,34.

Idea clave

La glicoproteína P protege el organismo frente a sustancias que se consideran tóxicas, reduce su absorción, acelera su eliminación y reduce el acceso a zonas críticas, como son el sistema nervioso central, el feto y el aparato reproductor.

Este papel protector explica que se encuentre en órganos vitales y en las zonas de entrada y salida del organismo.

Su actividad puede verse alterada por distintos polimorfismos genéticos, y por la acción inhibidora o inductora de distintos fármacos. El descubrimiento de la glicoproteína P ha explicado alteraciones farmacocinéticas que antes no se podían entender, y su variabilidad es motivo de interacciones farmacológicas importantes, como por ejemplo la observada cuando se asocian rifampicina y linezolid.

A destacar

Interacción entre atorvastatina y digoxina35

En dos estudios se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de la digoxina en 24 voluntarios sanos, que recibieron 0,25mg diarios de digoxina, durante los primeros 10 días solo digoxina y con atorvastatina, 10 mg o 80 mg, durante los últimos 10 días.

Con dosis de 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de la digoxina, en estado estacionario, no se modificaron apenas. Con 80 mg de atorvastatina fueron ligeramente superiores a las concentraciones obtenidas tras la administración de digoxina sola, observándose aumentos del 20% y del 15% en la Cmáx y AUC, respectivamente.

Estos resultados son consistentes con un aumento en el grado de absorción de la digoxina en presencia de atorvastatina, inhibidora de la glicoproteína P, y de la inhibición de la secreción de digoxina en el lumen intestinal y en los túbulos renales, reduciéndose también su eliminación.

Discusión

En la tabla 8 se detallan los medicamentos que se sabe que pueden afectarse por la glicoproteína P, o modificar su acción.

Como puede verse en las tablas 5 y 8, muchos de los sustratos, inhibidores e inductores de la glicoproteína P lo son también del CYP3A4, lo que aumenta el riesgo de interacción, al alterar la cantidad de medicamento disponible a través de dos mecanismos diferentes.

Tabla 8. Sustratos, inhibidores e inductores de la glicoproteína P 4,5,33
Sustratos
Inhibidores
Inductores
Aldosterona Estradiol Nortriptilina Amiodarona Metadona Carbamazepina
Aliskiren Etoposido Ondansetron Amitriptilina Nelfinavir Dexametasona
Amiodarona Fenitoína Paclitaxel Atorvastatina Nicardipino Doxorubicina
Amitriptilina Fenotiazinas Paliperidona Bromocriptina Nilotinib Fenobarbital
Amoxicilina Fexofenadina Pravastatina Ciclosporina Ofloxacino Hipérico
Amprenavir Fosamprenavir Quetiapina Ciproheptadina Omeprazol Prazosina
Atorvastatina Hidrocortisona Quinidina Claritromicina Pantoprazol Rifampicina
Carbamazepina Idarubicina Ranitidina Cloroquina Pimozida Ritonavir
Carvedilol Imatinib Rifampicina Clorpromazina Pomelo, zumo Tipranavir
Celiprolol Indinavir Ritonavir (cron) Darunavir Probenecid Trazodona
Cetirizina Irinotecan Saquinavir Dipiridamol Progesterona Vinblastina
Ciclosporina Lansoprazol Simvastatina Diltiazem Propafenona  
Cimetidina L-Dopa Sirolimus Eritromicina Propranolol  
Ciprofloxacino Lidocaina Tacrolimus Espironolactona Quinidina  
Cloroquina Loperamida Temsirolimus Fenotiazinas Reserpina  
Colchicina Loratadina Teniposido Fentanilo Ritonavir (in)  
Corticosteroides Losartan Terfenadina Haloperidol Saquinavir  
Daunorubicina Lovastatina Verapamilo Hidrocortisona Simvastatina  
Desloratadina Metotrexato Vinblastina Imipramina Tacrolimus  
Dexametasona Mitomicina Vincristina Itraconazol Tamoxifeno  
Digitoxina Morfina   Ketoconazol Terfenadina  
Digoxina Nadolol   Lansoprazol Testosterona  
Diltiazem Morfina   Lidocaína Trifluoperazina  
Docetaxel Nadolol   Lopinavir Verapamilo  
Doxorubicina Nelfinavir   Lovastatina Vinblastina  
Eritromicina Nicardipino   Maprotilina Vitamina E  

En negrita sustratos, inhibidores e inductores potentes.

Además de la glicoproteína P, se han descubierto otros transportadores de membrana. Éstos se clasifican en dos superfamilias, la ABC (ATP-Binding Cassette), transportadores activos primarios, a la que pertenece la glicoproteína P y la MF (major Facilitator) transportadores activos secundarios o terciarios. La mayoría de los miembros de la superfamilia ABC catalizan el transporte activo asociado a la hidrólisis de ATP, mientras que los de la MF median la difusión facilitada o el transporte activo asociado casi siempre al cotransporte de H+ o de Na+. Los transportadores BSEP (bomba exportadora de sales biliares) integrante de la ABC y los OATP (polipéptido transportador de aniones orgánicos) y NTCP (co transportador de sodio-taurocólico) de la superfamilia MF, tienen un papel secundario en el transporte de fármacos y de las interacciones farmacológicas34.

Actualmente la acción de la glicoproteína P puede modificar tanto la absorción como la eliminación de los fármacos.