En esta fase del metabolismo, los fármacos o los metabolitos obtenidos en la fase I se unen a una serie de moléculas endógenas, que los hacen más solubles. Suelen ser reacciones de conjugación en las que se emmascara un grupo funcional por la adición de nuevos radicales. La unión con acetilo, sulfato, glucurónico o ciertos aminoácidos, incrementa, aún más, la polaridad del fármaco y le permiten ser más fácilmente excretado.
Los enzimas más conocidos son las glucuronosiltransferasas (UGT), la N-acetiltransferasa (NAT), las sulfotransferasas (ST) y las metiltransferasas (MT).
De todos los procesos, la glucuronidación es el más importante. De las moléculas implicadas, las más abundantes son las de la familia de la UGT. Muchos productos endógenos, como la bilirrubina, los ácidos biliares, la tiroxina y los esteroides, son sustratos de la UGT. Tras la glucuronidación, las b-glucuronidasas bacterianas del intestino descomponen los productos de esta reacción y la porción de fármaco no conjugada llega a la circulación enterohepática. Es un sistema de “reciclado”, que depura lentamente los compuestos conjugados y libera el glucurónido para su reutilización27.
Existen varias subfamilias, de las que la más importante es la 1A. De la 1A se han identificado varios compuestos: UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A6, UGT1A9 y UGT1A10. A pesar de que se sabe que actúan sobre varios fármacos, todavía no se ha establecido el verdadero papel que tienen en el metabolismo de los medicamentos y en las interacciones farmacológicas.
Cabe destacar que algunas interacciones observadas in vitro, por estos mecanismos, no se han corroborado en la clínica. Un ejemplo lo tenemos en la interacción entre irinotecan y sorafenib. “En estudios in vitro, sorafenib inhibió la glucuronización vía UGT1A1 y UGT1A9, por lo que podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se eliminan por esta vía, como por ejemplo el irinotecan, si se administran concomitantemente. La asociación de sorafenib y de irinotecan produjo un aumento del AUC del metabolito activo del irinotecan, el SN-38, del 67-120%, y un incremento del irinotecan del 26-42% . No se ha evaluado la significación clínica de esta posible interacción, pero el laboratorio fabricante del sorafenib recomienda precaución.
Los otros procesos, tienen un papel menor en el metabolismo farmacológico y su papel en el escenario de las interacciones farmacológicas, actualmente, es secundario.