Pero no toda la variabilidad en la respuesta farmacológica la causa la inhibición y la inducción farmacocinética, en ocasiones las alteraciones genéticas pueden contribuir a que se produzcan interacciones farmacológicas. La variabilidad genética también se denomina polimorfismo, y se ha asociado con las diferencias étnicas, lo que se explica por la adaptabilidad del organismo para metabolizar las sustancias del entorno.
Mayoritariamente, todos los individuos tienen dos copias o alelos de cada gen. El par de alelos más frecuente se denomina “tipo salvaje” (wild type). Cuando se dan variantes en los alelos salvajes se producen los polimorfismos genéticos. Cuando estos alelos polimórficos no son funcionantes o hay una menor cantidad de los funcionantes, nos encontramos ante un metabolizador lento, con menos capacidad para biotransformar los sustratos. Por el contrario, cuando hay copias extras de los alelos, nos encontramos ante metabolizadores rápidos o ultrarrápidos, según el grado de variabilidad.
Desde mitad del siglo pasado se conoce la variabilidad de algunos individuos para metabolizar la isoniazida, imprescindible en la época en el tratamiento de la tuberculosis. Se vió que el 50% de la población caucásica la acetilaba más lentamente que el resto y se descubrió que existía polimorfismo en el gen de la N-acetiltransferasa-2 y una expresión reducida del enzima NAT-2. Ésta fue la alerta de que podían haber diferencias importantes en la metabolización de los fármacos. Posteriormente se observó que tenían una mayor probabilidad de presentar efectos adversos a ciertos fármacos. Actualmente, ya se han descubierto polimorfismos en los enzimas más importantes y día a día se confirma la importancia de los polimorfismos en terapéutica, como, posiblemente lo tengan en el caso de la interacción entre clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones.
A destacar
Interacción entre clopidogrel y omeprazol5
Riesgo: Grave
Documentación: Documentada
Descripción: Estudios publicados indican que el clopidogrel es menos efectivo en unos pacientes que en otros. Las diferencias se atribuyen a polimorfismoa genéticos y a su asociación con fármacos que alteran su metabolismo. Los resultados del estudio OCLA (Omeprazol Clopidogrel Aspirina), indican que el omeprazol reduce el efecto del clopidogrel sobre la activación plaquetar. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son sustratos del CYP2C19, isoenzima que metaboliza el profármaco clopidogrel en el metabolito activo, pero, el omeprazol y el esomeprazol actúan además como inhibidores de este isoenzima, por lo que el riesgo de fallo terapéutico es mayor.
Recomendación: La FDA y la AEMPS, ante los datos de seguridad publicados, recomiendan que se reevalue la necesidad de iniciar o continuar el tratamiento con IBP en pacientes en tratamiento con clopidogrel. La FDA recomienda evitar la asociación con inhibidores potentes del CYP2C19, como omeprazol, esomeprazol y cimetidina. Según los datos publicados (falta conocer los datos específicos con lansoprazol y rabeprazol) el pantoprazol podría ser el IBP de elección.
Observaciones: No se observó riesgo de infarto de miocardio recurrente cuando se asoció pantoprazol con clopidogrel OR (95% IC):1,02 (0,70-1,47). En un análisis retrospectivo con los datos del programa Tennessee Medicaid, se observó un aumento de la incidencia de hospitalización por sangrado GI (HR 0,50(95%IC 0,39 0,65) en los pacientes no tratados con IBP.
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