Índice de contenidos
  1. OBJETIVOS DOCENTES DEL MÓDULO 1
  2. 1. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
    1. 1.1 Definición
  3. 2. MECANISMO DE LAS INTERACIONES FARMACOLÓGICAS
    1. 2.1 Interacciones Farmacodinámicas
      1. 2.1.1. Síndrome neuroléptico maligno
      2. 2.1.2. Síndrome serotoninérgico
      3. 2.1.3. “Torsade de pointes”
      4. 2.1.4. Otras
    2. 2.2 Interacciones Farmacocinéticas
      1. 2.2.1. Monitorización terapéutica
      2. 2.2.2. Absorción
        1. 2.2.2.1. Cambios del pH Gastrointestinal
        2. 2.2.2.2. Formación de quelatos o compuestos no absorbibles
        3. 2.2.2.3. Alteración de la motilidad intestinal
        4. 2.2.2.4. Toxicidad gastrointestinal
        5. 2.2.2.5. Interacciones por alteración de la absorción
      3. 2.2.3. Distribución
      4. 2.2.4. Metabolismo
        1. 2.2.4.1. Metabolismo Fase 1
          1. 2.2.4.1.1. El CYP3A4
          2. 2.2.4.1.2. El CYP2D6
          3. 2.2.4.1.3. El CYP2C9
        2. 2.2.4.2. Metabolismo Fase 2
        3. 2.2.4.3 Variabilidad metabólica: Inhibición e inducción enzimática
          1. 2.2.4.3.1. Inhibición enzimática
          2. 2.2.4.3.2. Inducción enzimática
        4. 2.2.4.4. Farmacogenética. Polimorfismos
      5. 2.2.5. Proteínas transportadoras en las membranas celulares: Glicoproteína P
      6. 2.2.6. Excreción
        1. 2.2.6.1. Excreción renal
        2. 2.2.6.2. Excreción biliar
        3. 2.2.6.3. Excreción intestinal
  4. 3. ACTITUD ANTE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
  5. 4. BIBLIOGRAFÍA
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Módulo 1
Profesor
Lourdes Girona Brumós
Módulo 1
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2.2.4.3.1. Inhibición enzimática

La inhibición enzimática es la pérdida de la capacidad metabólica que presenta un isoenzima ante la presencia de inhibidores enzimáticos. Cuando el fármaco objeto, sustrato de este isoenzima, se encuentra con el sistema enzimático inhibido, se metaboliza en menor cantidad o más lentamente, aumentando la exposición al fármaco y el riesgo de toxicidad.

El tipo de inhibición más frecuente es el competitivo, el que se da cuando dos fármacos van al mismo sitio activo. El de mayor afinidad se une al receptor, impidiendo que lo haga el otro y que se metabolice. También puede ocurrir cuando la unión del inhibidor se une a otra zona y modifica el receptor, impidiendo que el sustrato, fármaco objeto se metabolice. Es una inhibición no competitiva.

Idea clave

Los inhibidores potentes son los que tienen una gran afinidad para unirse a los receptores, impiden que el fármaco con menor afinidad (el sustrato) se metabolice, aumentando su exposición y el riesgo de toxicidad.

La inhibición también puede ser reversible o irreversible.

Idea clave

En la inhibición reversible, al abandonar el inhibidor el enzima, éste mantiene su actividad metabólica. En la inhibición irreversible, el inhibidor inactiva el enzima y se impiden posteriores uniones.

En el caso de la inhibición irreversible se precisa una nueva síntesis enzimática, por lo que las consecuencias pueden ser mayores, ya que el efecto dura hasta que se sinteticen de nuevo. Es el caso de los macrólidos claritromicina, eritromicina y troleandomicina.

A destacar

Interacciones fatales entre claritromicina y colchicina29

El tratamiento concomitante de colchicina y claritromicina puede aumentar el riesgo de mortalidad, comparado con el tratamiento secuencial de ambos fármacos, según los resultados de un estudio retrospectivo.

Las comparaciones caso-control se realizaron entre pacientes que recibieron colchicina y claritromicina concomitantemente ( n = 88) o secuencialmente (ambos fármacos administrados en el mismo ingreso n=28). Se investigó la incidencia y el riesgo de reacciones adversas, incluyendo muerte y/o pancitopenia. La tasa de mortalidad fue del 10.2% (9 pacientes) en el grupo del tratamiento concomitante, comparado con 3.6% (1) en el grupo secuencial, y la pancitopenia se desarrolló en 9 y 0 pacientes, respectivamente.

Un análisis multivariante en el grupo “concomitante” demostró que una dosis alta total de colchicina fue independientemente asociada con pancitopenia ( [RR] 1.89; 95% CI, 1.23, 2.89), y un periodo mayor de solapamiento de la terapia (2.16; 1.41, 3.31), insuficiencia renal de base (9.1; 1.75, 47.06) y ocurrencia de pancitopenia durante la hospitalización (23.4; 4.48, 122.7) fue independientemente asociada con la muerte. Cuatro muertes fueron consecuencia de fallo renal, insuficiencia cardiaca congestiva y fallo multiorgánico y los autores comentaron: “estas muertes pueden explicarse por la toxicidad directa de la colchicina en varios órganos... Especialmente en los pacientes con IR crónica previa al ingreso hospitalario".

Discusión

Idea clave

Con la inhibición enzimática se obtienen concentraciones mayores del sustrato, con un posible aumento de toxicidad.

Si se trata de un profármaco o medicamento con metabolitos activos, puede poducirse pérdida de eficacia.

Figura 2: Inhibición enzimática

La inhibición tiene un efecto inmediato. Hay que tener en cuenta que al retirar el inhibidor, excepto en el caso de la inhibición irreversible, la actividad metabólica se recupera rápidamente, pudiendo darse una pérdida de efectividad. Sería un efecto similar al de la inducción enzimática, por lo que debe observarse al paciente, y si es posible monitorizar las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de interacción. Puede ser necesario ajustar las dosis.

Idea clave

Si el medicamento que se administra es un profármaco o tiene metabolitos activos, la inhibición puede causar una pérdida de eficacia terapéutica. Si el fármaco objeto es de intervalo terapéutico estrecho, el riesgo es mayor.

Un ejemplo de interacción de un profármaco es el de la terfenadina. La terfenadina es un profármaco sustrato del CYP3A4 que debe metabolizarse para ejercer su efecto terapéutico. La fexofenadina, responsable directo de la actividad farmacológica no causa cardiotoxicidad, pero el profármaco tiene la capacidad de prolongar el segmento QT y causar arritmias cardiacas y “torsades de pointes”, que pueden ser mortales. La inhibición de este enzima evita el efecto antihistamínico y aumenta el riesgo de cardiotoxicidad.

La inhibición enzimática ha sido propuesta por algunos autores como forma de reducir las dosis de los fármacos objeto de la interacción o para mantener la eficacia de algunos fármacos. Aunque las diferencias interindividuales y la posible variabilidad hacen que sea una práctica poco recomendada, sí se utiliza en algunos casos. El ritonavir, como potenciador farmacocinético, en asociación con otros inhibidores de la proteasa, permite mantener las concentraciones plasmáticas que permiten su acción terapéutica. La utilización del zumo de pomelo, inhibidor del 3A4, fue precursor de esta interacción beneficiosa.

Una interacción importante y potencialmente grave es la que impide la biotransformación del tamoxifeno. El tamoxifeno es un profármaco que necesita metabolizarse en endoxifeno para ser activo, y para ello necesita la actividad del CYP2D6. Si se administran inhibidores de este isoenzima puede haber fallo terapéutico del tamoxifeno.

A destacar

Interacción entre fluoxetina y tamoxifeno5

Riesgo: Grave

Documentación: Documentada

Descripción: La utilización de fluoxetina, paroxetina o sertralina, inhibidores potentes o moderados del CYP2D6, en pacientes en tratamiento con tamoxifeno, sustrato de este isoenzima, podría doblar el riesgo de recurrencia de cáncer de mama según los resultados de un estudio presentado al Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. El tamoxifeno es un profármaco que necesita metabolizarse en endoxifeno para ser activo. En el estudio se compararon los resultados en 945 mujeres que sólo tomaban tamoxifeno, con los de 353 que además tomaban estos antidepresivos. En el grupo de los antidepresivos, la tasa de recaídas fue del 13,9% frente al 7,5% en el grupo que sólo tomaba tamoxifeno.

Recomendación: A pesar de la controversia actual, y hasta disponer de más información, se recomienda evitar el uso concomitante durante periodos prolongados de tamoxifeno con antidepresivos, o con otros fármacos inhibidores potentes o moderados del CYP2D6. Este efecto no se observó cuando los antidepresivos fueron citalopram, escitalopram o fluvoxamina. En el estudio de Kelly et al, se observó un efecto de reducción del riesgo, no significativo, con fluvoxamina, por lo que pueden ser antidepresivos de elección en pacientes en tratamiento con tamoxifeno.

Observaciones: Existe controversia sobre el papel real que ejercen los inhibidores del CYP2D6 en la transformación del tamoxifeno y su significación clínica. También pueden influir los polimorfismos de este isoenzima y la adherencia a los tratamientos.

Bibliografía: Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ: Online first [8 pages], 2010. Disponible en: http://www.bmj.com.

Aubert RE, Staneck EJ, Yao J, Teagarden JR, Subar M, Epstein RS, Skaar TC, Desta Z, Flockhart DA. Increased risk of breast cancer recurrence in women initiating tamoxifen with CYP2D6 inhibitors. Disponible en: http://www.abstract.asco.org/AbstView_65_31983.html (consultado el 10 de junio de 2009).

Dezentje V, van Blijderveen NJ, Gelderblom H et al. Concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence in early-stage breast cancer: a pharmacoepidemiologic study. Disponible en: http://www.abstract.asco.org/AbstView_65_32720.html (consultado el 10 de junio de 2009).

Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Araba B, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Hayes DF, Flockhart DA. CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment. J Natl Cancer Inst 2005;97:30-39.