La biotransformación de fármacos suele llevarse en dos fases. Las reacciones de fase 1 consisten en reacciones de oxidación o de reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres o amidas liberando también grupos funcionales.
Estos cambios producen normalmente un aumento de la polaridad de la molécula y determinan algunos de estos resultados18:
En la fase 1 se introducen grupos polares como –OH, –NH2, –COOH, que permiten después las reacciones de conjugación.
Las moléculas resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles, más fácilmente expulsables, principalmente por la orina y por la bilis.
Las reacciones oxidativas de la fase 1 se realizan por el sistema microsómico hepático ó por mecanismos no microsómicos. También se producen reacciones de reducción y de hidrólisis18.Reacciones oxidativas realizadas por el sistema microsómico hepático:
Reacciones oxidativas realizadas por mecanismos no microsómicos:
Reacciones por reducción:
Reacciones de hidrólisis:
Los grandes protagonistas del metabolismo oxidativo son los enzimas del citocromo P- 450 (CYP450). El papel principal del CYP450, es metabolizar y sintetizar compuestos endógenos como los esteroides, los neuropéptidos o las prostaglandinas, pero los enzimas también deben desintoxicar el organismo de los compuestos químicos ingeridos, los que se encuentran en los alimentos, en el ambiente y también los medicamentos. Son enzimas capaces de oxidar compuestos exógenos y también endógenos. Así, los medicamentos podemos considerarlos como sustancias extrañas que el organismo ha tenido que detectar y adaptarse para poder eliminarlas y evitar su acumulación y toxicidad.
Idea clave
El CYP450 es un complejo enzimático que engloba una superfamilia de hemoproteínas que se encuentran principalmente en el hígado y en el intestino y, en menor cantidad, en el cerebro, riñones, pulmones y piel, y que metabolizan distintos substratos. Estas enzimas se caracterizan por su adaptabilidad, por la capacidad de ser inducidas o inhibidas, en muchos casos, pero no siempre, por los propios fármacos que son sus sustratos.
Los enzimas del CYP450 se clasifican según la secuencia de ADN que los codifica; la raíz CYP va seguida de un número arábigo que indica la familia, una letra mayúscula que designa la subfamilia y un segundo número arábigo que identifica al enzima individual, como por ejemplo CYP3A4 o CYP3A5.
Pueden existir variantes alélicas, en las que algunas bases del ADN se encuentran modificadas. Se les describe añadiendo un asterisco (*) seguido de un número, como por ejemplo, CYP3A5*3, CYP3A5*6 y CYP3A5*1. La presencia de estas variantes alélicas en determinados individuos es responsable en parte de la variabilidad en la respuesta farmacológica o de la diferente susceptibilidad a los medicamentos y a su toxicidad19.
Actualmente se han identificado 57 isoenzimas del CYP en los humanos. Las familias 1, 2 y 3 son las que realizan la mayor parte de las reacciones de biotransformación de los fármacos. Tienen un papel destacado los CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, siendo los más importantes el CYP3A4, el CYP2D6, y, por los fármacos que metaboliza, también el CYP2C9. La isoforma 1A1 la codifica el cromosoma 2, las 1A2 y 1B1 el 15, las 2C8, 2C9, 2C18, 2C19 y 2E1, el 10, las 2A6, 2A7, 2A12, 2B6, 2B7 y 2F1 el 19, las 2D6, 2D7 y 2D8 el 22, y las 3A4, 3A5 y 3A7 el 7 20,21.