2.2.4.3.2. Inducción enzimática
La inducción es el efecto contrario. Puede deberse a un aumento de la síntesis de los enzimas proteicos o a una disminución de su degradación proteica. El aumento de la síntesis enzimática es el resultado de un aumento de la formación del ARN mensajero (transcripción) o en la translación de éste a proteína.
En la mayoría de los casos, la inducción de los enzimas CYP por inductores prototipo conlleva un aumento en la velocidad de transcripción del gen. La inducción es selectiva, de forma que los agentes xenobióticos inductores provocan la inducción de CYP específicos, a excepción del etanol que induce el CYP2E1 por un mecanismo no transcripcional. Normalmente, se activan proteínas específicas intracelulares, que suelen comportarse como receptores nucleares.
Una vez asociado el inductor al receptor, el complejo se traslada al núcleo, donde interactuará como un elemento de respuesta específico para cada CYP.
Del Arco y Flórez señalan 5 receptores relacionados con la inducción enzimática
- Receptor AHR (aryl hydrocarbon receptor). Su inducción sobreexpresa el CYP1A1, el CYP1A2 y el CYP 1B1. Sus ligandos comprenden los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las digoxinas.
- Receptor PXR (pregnane X receptor). Media la inducción de los genes CYP3A4 y CYP3A7 (en menor grado CYP2C8 y CYP2C9). Entre sus ligandos endógenos se encuentran las hormonas esteroideas y sus metabolitos (progesterona, estrógenos, corticoides, 5ß-pregnano, androstanol), y entre los exógenos la hipertrofina (componente de la hierba de San Juan), la dexametasona, la rifampicina, el fenobarbital, el nifedipino, el clotrimazol y la mifepristona.
- Receptor CAR (constitutively active receptor). La activación del CAR provoca la inducción del CYP2 (B6, C8, C9) y CYP3A4. Puede actuar sin necesidad de estar previamente activado por un ligando, aunque precisa, en este caso, la presencia de un coactivador nuclear, el SRC-1. Entre los medicamentos que pueden actuar a través de este receptor está á fenitoína y el fenobarbital. El fenobarbital, que ejerce un efecto inductor a través de este receptor, y que no se fija al CAR, actuaría suprimiendo la acción inhibidora endógena de ligandos naturales.
- Receptor PPAR-a (peroxisome proliferator activated receptor). Entre los fármacos que actúan a través de este receptor se encuentran los fibratos, que inducen los enzimas del CYP4A, catalizadores de la oxigenación de diversos ácidos grasos, entre los que se incluyen el ácido araquidónico y sus derivados ecosanoides.
- Receptor GR (glucocorticoid receptor) Los glucocorticoides también pueden provocar la inducción del CYP, pero en su mayoría lo hacen mediante la interacción del GR con otros receptores. El único gen inducido directamente por el GR es el CYP3A518.
Los activadores prototípicos del PXR como la rifampicina o los activadores prototípicos de CAR como el fenobarbital o la fenitoína se encuentran implicados en interacciones con importantes repercusiones clínicas.
En estudios realizados con cultivos de hepatocitos humanos se ha comprobado que la rifampicina conduce a la sobreexpresión no sólo del CYP3A4 y glicoproteína P, sino también de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C129, UGT1A1 y del transportador MRP2. Asimismo, en estudios en individuos sanos se ha observado que el tratamiento con rifampicina conduce a un aumento del contenido intestinal de glicoproteína P, UGT1A1 y MRP230.
El resultado es un aumento de la inducción enzimática y de la actividad de los transportadores de membrana.
Algunos fármacos y elementos medioambientales, como el humo, pueden hacer que aumente la síntesis de proteínas del P450, aumentando el número de sitios disponibles para la biotransformación de los fármacos. Cuantos más sitios disponibles haya, más sustrato se metabolizará a la vez. Se reduce la cantidad de sustrato y se aumenta la de los metabolitos.
Idea clave
Se obtienen concentraciones menores del sustrato, con una posible pérdida de efectividad.
Si se trata de un profármaco o medicamento con metabolitos activos, puede darse toxicidad.
También hay que tener en cuenta que al suspender el inductor, las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de la interacción pueden aumentar, y con ello el riesgo de toxicidad.
Caso clínico
Interacción entre rifampicina y anticonceptivos orales31
Dos mujeres en tratamiento anticonceptivo oral quedaron embarazadas durante el tratamiento concomitante con Rifinah® (rifampicina/isoniazida).
Una mujer de 33 años de edad, en tratamiento con ketoprofeno, paracetamol y etinilestradiol /levonorgestrel 0,03/0,05mg, inició un tratamiento de 3 meses de isoniazida y rifampicina oral, 2 comprimidos de Rifinah® al día, al dar positivo un test de tuberculina. También recibió dos perfusiones de infliximab por una espondilitis anquilosante. Presentó amenorrea al mes de iniciar el infliximab y a los 2 meses de iniciar la rifampicina. Una prueba de embarazo posterior dio positivo.
Una mujer de 27 años que estaba recibiendo etinilestradiol/desogestrel 0,03/0,15mg, inició tratamiento con isoniazida y rifampicina oral 2 comprimidos de Rifinah® al día, tras dar positivo en una prueba de tuberculina. La paciente que estaba en tratamiento con AINE y adalimumuab por una espondilitis anquilosante quedó embarazada y dio a luz a un niño.
Discusión
- En ambos casos, las pacientes estaban diagnosticadas de espondilitis anquilosante, por lo que recibían tratamiento con AINE y con infliximab o adalimumab.
- La administración de rifampicina, inductor enzimático del CYP3A4, causó el aumento del metabolismo de los anticonceptivos orales y su fracaso terapéutico con dos embarazos.
Al igual que en el caso de la inhibición, si el medicamento que se administra es un profármaco o un fármaco con metabolitos activos, que se metabolizan a su vez por otros enzimas, la inducción puede causar toxicidad.
Es importante destacar que la inducción se manifiesta más tardíamente que la inhibición.
El hecho de que haya pocos fármacos inductores, como puede verse en las tablas 5 y 7, hace que sea más fácil prevenirlas o controlarlas.
Un caso poco frecuente es el de utilizar un inhibidor enzimático para contrarrestar una inducción, como en el caso de la interacción entre rifampicina, tacrolimus que se solucionó con itraconazol, que se describe a continuación.
Caso clínico
Interacción entre rifampicina y tacrolimus32
Una mujer de 50 años de edad, que había recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas para un síndrome mielodisplásico, presentó disminución de las concentraciones plasmáticas de tacrolimus tras ser tratada simultáneamente con rifampicina por una tuberculosis pulmonar.
La mujer inició tratamiento con tacrolimus, a una dosis de 0,03 mg/kg, ajustando para mantener una concentración de 15-30 ng/mL. Posteriormente pasó a tacrolimus oral a una dosis para mantener una concentración plasmática de 5-10 ng/mL.
A los 5 meses del trasplante, mientras recibía una dosis de tacrolimus de 3 mg/día, inició tratamiento con rifampicina 300 mg/día, isoniazida, etambutol y pirazinamida por una tuberculosis pulmonar. Poco después, la concentración de tacrolimus disminuyó a niveles indetectables. A pesar de duplicar la dosis de tacrolimus a 6 mg/día, la concentración de tacrolimus todavía era indetectable.
La paciente precisó itraconazol oral como profilaxis de una infección micótica, y a los 8 días la concentración valle de tacrolimus alcanzó los 5,7 ng/mL con dosis de 3mg al día.
Se mantuvo la pauta tuberculostática durante 12 meses en que se dio por curada la tuberculosis pulmonar.
Discusión
- La inducción enzimática causada por la rifampicina sobre el CYP3A4 es tan potente que el aumento de la dosis de tacrolimus, sustrato de este isoenzima, fue insuficiente para mantener dosis terapéuticas.
- Al añadir el itraconazol, inhibidor del CYP3A4, éste contrarrestó el efecto inductor de la rifampicina y fue capaz de obtener concentraciones terapéuticas de tacrolimus.
- Los autores de la publicación consideran que se debería reconocer que la administración de itraconazol puede ser una opción para compensar el efecto de la rifampina sobre el metabolismo de tacrolimus, ya que el aumento de la dosis del inhibidor de la calcineurina fue incapaz de alcanzar los niveles de sangre terapéutica del tacrolimus.
- A causa de la posible variabilidad y al riesgo de introducir un nuevo medicamento, esta opción debería considerarse como una alternativa de urgencia.