CÁNCER RENAL
NIVOLUMAB
POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO
Posicionado por las guías ESMO en:
a) Histología células claras.
- Segunda línea de tratamiento, tras ITKs (I,A; MCBS=5).
- Tercera línea de tratamiento, tras 2 ITKs (II,A)
- Tercera línea de tratamiento, tras ITKs y cabozantinib (V,A)
- Tercera línea de tratamiento, tras ITKs y mTOR (V, A).
Posicionamiento según Informe de Posicionamiento Terapéutico publicado por la AEMPS, el 8 de junio de 2017, (IPT, 15/2017. V2):
"El uso de nivolumab se puede considerar como una alternativa a cabozantinib en la misma línea de tratamiento, siendo ambos opciones preferentes frente a everolimus o axitinib. Actualmente no están claramente definidas las situaciones en las que sería preferente usar nivolumab o cabozantinib. La elección entre cabozantinib y su alternativa (nivolumab), se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia."
INDICACIÓN AEMPS
En monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado después de tratamiento previo, en adultos.
MECANISMO DE ACCIÓN
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos, podría ser expresado por tumores u otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos-T y la secreción de citoquinas. Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2. En modelos singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad de PD-1 produce una disminución del crecimiento del tumor.
EFICACIA
La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del CCR avanzado con componente de células claras se evaluaron en un ensayo de fase III, aleatorizado, y abierto CheckMate 025100. El ensayo incluyó pacientes (con 18 años o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de 1 ó 2 regímenes de tratamiento antiangiogénico y no más de 3 tratamientos sistémicos previos. Los pacientes tenían que tener una puntuación de ≥70% del Karnofsky Performance Score (KPS). Este ensayo incluyó pacientes independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor. Pacientes con antecedentes o presencia de metástasis cerebrales, tratados previamente con un inhibidor de mTOR, cualquier enfermedad autoinmune activa, o condición médica que requiriera tratamiento sistémico de inmunosupresión fueron excluidos del ensayo.
Un total de 821 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n=410) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos con una posología de 3 mg/kg cada 2 semanas o everolimus (n=411) 10 mg al día, administrado por vía oral. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones del tumor se realizaron 8 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 8 semanas durante el primer año, y después cada 12 semanas hasta progresión o suspensión del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. Las evaluaciones del tumor se continuaron después de la suspensión de tratamiento en pacientes que lo habían discontinuado por razones que no fueran progresión. El tratamiento más allá de la progresión, establecida por el investigador según criterios RECIST, versión 1.1, se permitió si el paciente presentaba beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo según lo determinado por el investigador. La variable principal de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron TRO y SLP.
El ensayo demostró mejora estadísticamente significativa en la SG en los pacientes aleatorizados en el brazo de nivolumab 25 meses comparado con el de everolimus 19,6 meses, en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 398 eventos (70% de los eventos planificados para el análisis final). HR (hazard ratio) =0.73 [0.57, 0.93] p=0.0018). Se observó beneficio en la SG independientemente del nivel de expresión de PD-L1 en el tumor. El estudio se detuvo de forma anticipada, tras la decisión del comité internacional de monitorización, a la vista de estos resultados intermedios en SG.
Se demostro una mejoria significativa y consistente de la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes tratados con nivolumab vs. everolimus (cuestionarios FKSI-DRS y EQ-5D)101.
Se han producido actualizaciones de datos a largo plazo de este estudio, a 2 y 3. Los resultados actualizados, tras un mínimo de 38 meses de seguimiento, confirman los beneficios en terminos de supervivencia de nivolumab, con una mediana de SG de 25,8 meses (IC 95%: 22,2–29,8) y 19,7 meses (IC 95%: 17,6–22,1) con nivolumab y everolimus, respectivamente. La tasa de SG a 3 años es del 39% con nivolumab y 30% con everolimus102.
Existen también estudios, que ya han aportado resultados de nivolumab en combinación, es el caso de la combinación con ipilimumab en primera línea de CCR. En ESMO 2017, se comunicó el cierre precoz del estudio CheckMate 214103, por haber alcanzado significación estadística en la consecución de uno de sus objetivos coprimarios. Después de 17,5 meses de seguimiento la TRO (tasa de respuesta objetiva) en pacientes con riesgo intermedio y alto fue 41,6% para la combinación vs 26,5% para el grupo de sunitinib (p < 0.0001) con 9.4% de respuetas completas en el brazo de la combinación nivolumab/ipilimumab comparadas con 1,2% en los pacientes que recibieron sunitinib.
SEGURIDAD
Respecto a las reacciones adversas en CCR, la frecuencia global de reacciones adversas de cualquier grado relacionadas con el medicamento fue de 78,6% en el brazo de nivolumab frente a 87,9% en el brazo de everolimus y de grado 3-4 (18,7% vs 36,5%) respectivamente. Las reacciones adversas graves de cualquier grado relacionadas con el medicamento fueron del 11,6% en los pacientes del grupo de nivolumab vs el 13,4% del grupo de everolimus. Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento que obligaron a interrumpir el tratamiento sucedieron en el 7,6% de los pacientes tratados con nivolumab y en el 13,1% de los pacientes tratados con everolimus.
Las reacciones inmunorrelacionadas que merecen especial atención son:
Neumonitis inmunorrelacionada: Incidencia de 3,1% (62/1991). Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo casos mortales, con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab. Los pacientes se deben vigilar en cuanto a los signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales vitrales en la base, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
Colitis inmunorrelacionada: Incidencia de 13,3% (264/1991). Se ha observado diarrea o colitis grave asociada a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab Los pacientes se deben vigilar en relación a su diarrea y a otros síntomas relacionados con la colitis, como dolor abdominal y presencia de moco o sangre en las heces. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
Hepatitis inmunorrelacionada: La incidencia en la pruebas de función hepática es 6,9% (137/1991). Se ha observado hepatitis grave con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab. Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
Nefritis inmunorrelacionada e insuficiencia renal: La incidencia es de 3,0% (59/1991). Se han observado nefritis grave e insuficiencia renal, con el tratamiento con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab. Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.
Endocrinopatías inmunorrelacionadas: La incidencia en pruebas de función tiroidea incluyendo hiper o hipotiroidismo fue de 8,7% (173/1991). Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus, y cetoacidosis diabética asociadas a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab. Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de endocrinopatías e hiperglucemias y para evaluar los cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se ha indicado en base a su evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que otra etiología alternativa se haya identificado, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmunorrelacionados.
En caso de hipotiroidismo sintomático, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. Para hipertiroidismo sintomático, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento con medicación antitiroidea si fuese necesario. También podría considerarse el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona, si se sospechase inflamación aguda del tiroides. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. La monitorización de la función tiroidea debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan resultar potencialmente mortales.
Para insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado 2, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuese necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente en caso de insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o por insuficiencia suprarrenal que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función suprarrenal y los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado.
Para hipofisitis sintomática de Grado 2 ó 3, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuese necesario. También se podría considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona si se sospecha inflamación aguda de la glándula pituitaria. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por hipofisitis que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función de la hipófisis y de los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado.
Para diabetes sintomática, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.
Reacciones adversas cutáneas inmunorrelacionadas: Se ha observado erupción cutánea grave con el tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab y con menor frecuencia con nivolumab en monoterapia. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender si se producen erupciones cutáneas de Grado 3 y suspenderse definitivamente con erupciones cutáneas de Grado 4. Las erupciones cutáneas graves se deben manejar con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Se debe actuar con precaución cuando se considere el uso de nivolumab en un paciente que haya experimentado previamente reacciones adversas cutáneas graves o que puedan resultar potencialmente mortales en un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.
Otras reacciones adversas inmunorrelacionadas: Las siguientes reacciones adversas inmunorrelacionadas se notificaron en menos del 1% de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia en ensayos clínicos en diversos tipos de tumores: pancreatitis, uveítis, desmielinización, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), síndrome de Guillain-Barré, hipopituitarismo y síndrome miasténico.
ATENCIÓN FARMACÉUTICA
Posología y forma de administración:
Dosis intravenosa de nivolumab 3 mg/kg cada dos semanas, hasta progresión o toxicidad inaceptable./
La dosis de nivolumab debe diluirse con suero fisiológico o glucosado hasta una concentración final de 1-10 mg/mL.
Administrar nivolumab por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de 60 minutos. No se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos. Usar un equipo de perfusión y un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm).
Interacciones relevantes:
Las interacciones de nivolumab con otros fármacos se relacionan con el efecto farmacodinámico que los fármacos inmunosupresores pueden ejercer sobre su efecto con una posible disminución de la eficacia.
La controversia sobre el uso de corticoides, primera elección en el tratamiento de los efectos inmunorrelacionados, se va amortiguando con resultados de estudios retrospectivos104 en los que no se muestra diferencia de eficacia de los anti-PD1 entre los pacientes que han recibido y los que no han recibido corticosteroides.
Efecto en la fertilidad:
Embarazo
No hay datos relativos al uso de nivolumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad embriofetal. Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria, y nivolumab es una IgG4; por tanto nivolumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda el uso de nivolumab durante el embarazo ni en las mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo. Se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos al menos hasta los 5 meses siguientes a la última dosis de nivolumab.
Lactancia
Se desconoce si nivolumab se excreta en la leche materna. Puesto que muchos medicamentos, incluidos sus metabolitos, se excretan a través de la leche materna, no se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe tomar una decisión acerca de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con nivolumab, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se han realizado estudios que evalúen el efecto de nivolumab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de nivolumab sobre la fertilidad masculina y femenina.
Recomendaciones de manejo105:
Es importante que el paciente conozca el manejo de las toxicidades más frecuentes, como fatiga y náuseas o vómitos.
También debe conocer las posibles reacciones inmunorrelacionadas para poder informar al médico en la consulta o acudir a urgencias en caso necesario.
La British Columbia Cancer Agency aconseja informar al paciente de cómo debe reaccionar ante los síntomas según la clasificación que se comenta a continuación:
Reacciones adversas que implican consulta médica:
Signos de anemia, como cansancio inusual o debilidad.
Signos de problemas de hígado, como piel u ojos amarillentos o heces claras.
Síntomas tiroideos como ganancia o pérdida de peso inusual o sensación térmica de frio o calor, sin fiebre.
Reacciones adversas graves que implican derivación al hospital:
Los signos de una reacción alérgica (rara) poco después de un tratamiento, incluyendo mareos, latido rápido del corazón, hinchazón de la cara, o problemas respiratorios.
Síntomas de una infección, tal como fiebre (≥38°C), temblores, dolor de garganta fuerte, tos productiva (tos con esputo espeso o verde), orina turbia o maloliente, heridas o llagas rojas dolorosas.
Cambios en los hábitos intestinales, diarrea, heces negras, alquitranadas..
Sangre o mucosa en las heces, dolor abdominal fuerte.
Signos de problemas pulmonares tales como tos nueva o que empeora, dolor en el pecho, tos con sangre, falta de aliento o dificultad para respirar.
Signos de problemas renales tales como dolor en la parte baja de la espalda o lateral, sangre en la orina, hinchazón de pies o piernas, o cambio en la cantidad o color de la orina.
Síntomas de problemas de azúcar en la sangre como la sed y la necesidad frecuente de orinar.