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El sistema inmunitario juega un papel importante en la regulación del cáncer renal. Posiblemente esto justifique las regresiones espontáneas observadas.

Además de la interleukina y el interferón que se llevan utilizando en el tratamiento del cáncer renal desde hace 25 años, actualmente se han abierto nuevas vías de tratamiento a nivel inmunológico⁹⁴. Fundamentalmente se agrupan en: inhibidores de puntos de control inmunitario (immune checkpoint inhibitors) y vacunas.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario, son moléculas que han hecho posible desentrañar una importante vía de señalización celular que frena la respuesta inmunitaria contra las células malignas.

Se están evaluando en estudios clínicos vacunas, que están diseñadas para ayudar a tratar el CCR. Existen distintos tipos de vacunas:

1. Las células tumorales (extraídas durante la cirugía) son modificadas en el laboratorio para hacerlas más propensas a causar una respuesta inmunológica y luego se reintroducen en el mismo paciente. En ocasiones, un virus especial es alterado para que deje de ser infeccioso, pero que actúe como portador de un gen que codifique una proteína encontrada en las células tumorales. Una vez que el virus es inyectado en el cuerpo, se espera que la proteína cause que el sistema inmunológico reaccione contra las células tumorales en cualquier lugar del cuerpo.
2. Otras vacunas se generan a partir de péptidos asociados a antígenos del tumor, seleccionando una serie de proteínas que se expresan solamente en el tumor, nunca en células sanas, y creando una vacuna específica contra estas moléculas. La vacuna IMA901 se desarrolló en base a péptidos tumores asociados HLA clase I y un HLA clase II. Los resultados del ensayo fase III (IMPRINT)⁹⁵ que compara la vacuna combinada con sunitinib versus sunitinib en primera línea fueron negativos. El objetivo principal fue supervivencia global.
3. En otro método, las células del sistema inmunológico se extraen de la sangre (aféresis). Las células son tratadas con citocinas y luego son expuestas para atacar a las células tumorales para producir lo que se conoce como células dendríticas. Estas células son inyectadas en el cuerpo para estimular al sistema inmunológico para combatir el cáncer. Los resultados prematuros han sido alentadores, pero se requieren más estudios. Un ejemplo es la vacuna AGS-003, ensayada en primera línea en combinación con sunitinib⁹⁶.
4. También hay algún estudio preliminar publicado sobre el uso de células CAR-T en cáncer renal⁹⁷.

Existen distintos fármacos actualmente en desarrollo, que actúan fundamentalmente en dos puntos de control:

1. Anti CTLA-4
   La interacción de la célula presentadora de antígeno con el linfocito T, precisa de señales coestimuladoras B7 con función estimuladora y CTLA-4 con función inhibidora (Fig.5). Esta proteína que tienen nuestros linfocitos (antígeno 4 del linfocito T citotóxico o CTLA-4) es responsable de la “tolerancia” que nuestros linfocitos presentan contra algunas células tumorales. Ipilimumab al bloquear esta proteína, reactiva la actividad antitumoral de los linfocitos. Los resultados del ensayo clínico fase II⁹⁸ son: 5 de 40 pacientes (12,5%) que recibieron Ipilimumab 3mg/kg cada 3 semanas alcanzaron respuestas parciales con una duración de la misma de 7 a 21 meses. En cuanto a seguridad, 17 de 40 pacientes mostraron eventos adversos inmunológicos grado III y IV, la mayoría enteritis. Existió una correlación alta entre este tipo de eventos adversos y regresión tumoral. La tasa de respuesta en aquellos pacientes que no tuvieron ningún evento autoinmune es de 0% y la tasa de respuesta entre los pacientes que presentaron eventos autoinmunes fue de 30 %.
2. Anti PD-1/PDL-1
   Las células T en la proximidad del tumor expresan un receptor designado como PD-1 (PD, de Programmed Death) así como de su ligando fisiológico (PD-L1). La activación del receptor PD-1 por su ligando “desactiva” la capacidad de respuesta de la célula T frente a la célula tumoral. Se han aislado dos moléculas ligando con capacidad de unirse al receptor PD-1, a las que se designa como PD-L1 y PD-L2. Se han desarrollado dos anticuerpos monoclonales que se unen, y bloquean, el receptor PD-1 nivolumab y pembrolizumab. Existen también anticuerpos monoclonales contra el ligando PD-L1, no contra el receptor. En cualquier caso el resultado es la no-activación del receptor PD-1 y, en consecuencia, la no-inhibición de la acción citotóxica de las células T portadoras de este tipo de receptores. (Fig.5).

Figura 5:

A) Inhibición de la vía CTLA-4; el TCR en las células T se una a la antígeno presentado para empezar el proceso de activación y proliferación. Es necesaria la señal de coestimulación CD28 para completar la activación, pero CTLA-4 media señales de inhibiciión después de su unión a los ligandos CD80 y CD86 amortiguando la respuesta inmune para prevenir la sobreactivación. La inhibición de la vía CTLA-4 a través de anticuerpos monoclonales, permite una activación de las células T, no regulada.

B) La inhibición de la vía PD-1/PD-L1: similar a la vía anterior, el TCR de las células T activadas, se une al antígeno de las células tumorales para iniciar el proceso de selección de las células T. PD-1 tiene un papel inhibitorio análogo, principalmente a través de la unión al PD-L1 de la célula tumoral. Bloqueando esta vía, con anticuerpos monoclonales anti PD-1 ó anti PD-L1, el estimulo inhibitorio está de nuevo reducido, resultando e una respuesta más antitumoral más importante. Nota: APC, célula presentadora de antígeno MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; Ag, antigeno; CTLA-4, cytotoxic leukocyte antigen 4; TCR, receptor de célula T; PD, programmed cell death.

Con pembrolizumab hay numerosos estudios en marcha, con diversas combinaciones. En ESMO se ha presentado el diseño del fase I-II KEYNOTE-029, pembrolizumab en combinación con Peg-INF alfa 2B vs la combinación con Ipilimumab en melanoma o cáncer renal y en ASCO el estudio fase I-II de tres brazos, sólo en renal, con pazopanib en primera línea.

Se han presentado resultados del IMmotion150, estudio diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Atezolizumab (anti PD-L1) en combinación con bevacizumab, versus atezolizumab en monoterapia o sunitinib, en 305 pacientes con cáncer de células renales localmente avanzado o metastásico no tratados previamente. El 77% de los pacientes en el brazo de sunitinib y el 75% de los tratados con atezolizumab pasaron a recibir atezolizumab más bevacizumab cuando progresaron.

Se observó actividad clínica de atezolizumab más bevacizumab en los estudios cruzados de pacientes, independientemente de que el tratamiento de primera línea fuera con atezolizumab o sunitinib o del nivel de respuesta obtenido con el primer tratamiento, avalando dicha combinación como una potencial opción terapéutica. Los resultados del ensayo fase III IMmotion151 con atezolizumab y bevacizumab, como tratamiento de primera línea para cáncer de células renales avanzado o metastásico (CCRm) se han presentado en febrero en ASCO GU 2018. Se incluyeron 915 pacientes, que no habían recibido tratamiento previo, independientemente del grupo de riesgo MSKCC, con atezolizumab 1200 mg IV q 3 semanas + bevacizumab 15 mg / kg IV cada 3 semanas o sunitnib 50 mg PO cada 4 semanas con / 2 semanas de descanso. Los pacientes fueron estratificados por PD-L1 estado (< 1% vs> 1%).

El estudio ha alcanzado su objetivo primario de mejoría en la SLP, evaluada por investigador, en pacientes con expresión de PD-L1. Los pacientes que recibieron dicha combinación redujeron en un 26% el riesgo de empeoramiento por la enfermedad o muerte (SLP) comparado con aquellos pacientes tratados con sunitinib (mediana de SLP [mSLP]: 11.2 vs. 7.7 meses; HR=0.74; 95% CI 0.57, 0.96; p=0.02). Aunque las observaciones iniciales del objetivo primario sobre Supervivencia Global (SG) en la población total del estudio (con Intención de Tratar, ITT) son positivas, aún se consideran inmaduras.

Nivolumab es el único fármaco financiado en España con indicación en CCR, en este momento.