CURSO ONLINE DE FORMACIÓN EN ONCOHEMATOLOGÍA

POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Histología células claras.

• Segunda línea de tratamiento, tras ITKs (I, A).
• Tercera línea de tratamiento, tras 2 ITKs (II, A).
• Tercera línea de tratamiento, tras ITKs/mTOR (V, A).
• Tercera línea de tratamiento, tras ITKs/Nivolumab (V, A).

INDICACION AEMPS

Indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

MECANISMO DE ACCIÓN

Cabozantinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores tirosín quinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la farmacorresistencia y la progresión metastásica del cáncer. Se ha evaluado la actividad inhibitoria de cabozantinib sobre una serie de quinasas y se ha identificado como inhibidor de receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y VEGF. Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosín quinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosín quinasa 3 tipo FMS (FLT3), y TIE-2.

El aumento de expresión de MET y AXL, se ha relacionado con el mecanismo de resistencia de los inhibidores VEGF.

EFICACIA

En un estudio fase III (METEOR), se comparó cabozantinib versus everolimus en pacientes que habían progresado a antiangiogénicos⁸⁶.

Los pacientes (N=658) con CCR avanzado con un componente de células claras que habían recibido anteriormente al menos un inhibidor del receptor tirosín quinasa del VEGF (ITK VEGFR) fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir cabozantinib (N=330) o everolimus (N=328). Los pacientes podían haber recibido otros tratamientos previos, incluidas citocinas, y anticuerpos con acción selectiva sobre VEGF, el receptor de muerte programada 1 (PD-1), o sus ligandos. Se permitieron en el estudio pacientes con metástasis cerebrales tratadas.

Se demostró́ una mejora estadísticamente significativa en la SLP para cabozantinib en comparación con everolimus. En el punto del análisis de la SLP, se realizó un análisis intermedio planeado de SG y no alcanzó el limite intermedio de significación estadística (HR =0.68 [0.51-0.90], p=0.006). En un análisis intermedio no planeado posterior de SG, se demostró́ una mejora estadísticamente significativa para los pacientes asignados aleatoriamente a cabozantinib en comparación con everolimus (mediana de 21,4 meses frente a 16,5 meses; HR=0.66 [0.53-0.83], p=0.0003).

El cabozantinib en primera línea se ha comparado con sunitinib⁸⁷ en un estudio fase II, CABOSUN, que incluyó a 157 pacientes. Ha demostrado aumento de SLP (8,2 vs 5,6 meses) y se ha asociado con un 34% de reducción de tasa de muerte (HR= 0.66 IC 95%, 0.46 a 0.95; p = .012). No disponemos de datos maduros de supervivencia global y a fecha de hoy no tiene aprobada esta indicación en la EMA, aunque es muy posible que próximamente represente una opción de primera línea en intermedio y mal pronóstico.

SEGURIDAD

Las reacciones adversas graves más frecuentes asociadas con cabozantinib son: dolor abdominal (3 %), derrame pleural (3 %), diarrea (2 %) y náuseas (2 %). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 25% de pacientes incluidos en los ensayos clínicos) incluyen: diarrea (74%), fatiga (56 %), náuseas (50%), disminución del apetito (46%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP) (42%), hipertensión (37%), vómitos (32%), disminución de peso (31%) y estreñimiento (25%).

Las reducciones de dosis fueron mayores para el grupo de pacientes tratados con cabozantinib, pero las interrupciones de dosis fueron similares en ambos grupos.

ATENCIÓN FARMACÉUTICA

Posología y forma de administración

Se presenta en comprimidos de 20, 40 y 60 mg. La posología habitual es 60 mg cada 24 horas.

Debe tomarse con el estomago vacío, cumpliéndose las dos condiciones, no haber ingerido alimento 2 horas antes de la toma del fármaco y no tomar alimento hasta después de 1 hora de la toma.

Interacciones relevantes:

• Inhibidores o inductores del CYP3A4, cabozantinib es sustrato.
• Fármacos sustratos de la glicoproteína P, cabozantinib es inhibidor.
• La administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina).
• Con alimentos: se ha demostrado que una comida grasa aumenta moderadamente la concentración máxima de cabozantinib, por eso se recomienda la administración en ayunas.
• Zumo de pomelo y la Hierba de San Juan o Hipérico por interacciones a través del CYP3A4.

Efecto en la fertilidad:

El tratamiento con cabozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos. Se debe aconsejar a los pacientes de ambos sexos que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

Reacciones adversas con recomendaciones de manejo para el paciente:

• Diarrea: recomendaciones de hidratación y dietéticas adecuadas, y uso de loperamida en caso necesario (normalmente con la entrega de un protocolo de diarrea). La diarrea frecuentemente es de poca importancia, sobre todo si el manejo es precoz, puede aparecer y desaparecer en múltiples ocasiones a lo largo del tratamiento. No hace falta prevenir la diarrea, ni modificar los hábitos dietéticos de forma continua. El inicio precoz de dieta e hidratación a su aparición, permite habitualmente un control rápido y eficaz de la misma.
• Cansancio: instruir al paciente en que el cansancio o fatiga puede ser causada por el fármaco y que un programa de ejercicio físico regular disminuye este cansancio.
• Reacción cutánea mano-pie: para paliarlo el paciente debe evitar el uso de joyas, zapatos.. que ejerzan presión en manos y pies. También se debe evitar el agua caliente y el calor. Se recomienda una adecuada hidratación y protección solar. Actualmente las cremas más indicadas son las que contienen lanolina.
• Hipertensión: se recomienda controles semanales de la tensión arterial. En pacientes con antecedentes de hipertensión arterial de debe hacer control semanal domiciliario continuo. En caso que TAS>9 o/y TAD>14 mmHg el paciente debe acudir a su médico de atención primaria u oncólogo.
• Epistaxis: es el efecto adverso hemorrágico más frecuente. Si aparece, el paciente debe evitar actividades físicas intensas y aquellas que aumentan riesgo de sangrado. En caso de que el sangrado sea importante debe acudir a urgencias.

Reacciones adversas que implican consulta médica:

• Cualquier toxicidad de las previas que por su gravedad o duración causen una limitación en el desarrollo de las actividades diarias del paciente comparándolas con las que venía realizando antes del inicio del tratamiento.
• Cansancio acompañado de sequedad de piel, ganancia de peso, intolerancia al frío, excesiva somnolencia.
• Orina, heces o esputo con sangre.

Reacciones adversas graves que implican derivación al hospital:

• Sangrado.
• Sensación de ahogo, falta de aire u opresión en el pecho.
• Fiebre > 38ºC.