CURSO ONLINE DE FORMACIÓN EN ONCOHEMATOLOGÍA

POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Posicionado por las guías ESMO en:

a) Histología células claras.

• Primera línea de tratamiento, grupo pronóstico bueno o intermedio (I, A).
• Primera línea de tratamiento, grupo mal pronóstico (II, B).
• Segunda línea de tratamiento, tras citoquinas (II, A).

b) Histología no células claras.

• Primera línea de tratamiento (III, B).

INDICACIÓN AEMPS

Indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado (CCR) en adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

MECANISMO DE ACCIÓN

Potente inhibidor de tirosin quinasa (ITK) que inhibe múltiples receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)1, 2 y 3, inhibe los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) α y β, e inhibe el receptor del factor de células madre (c-KIT) (Fig. 2).

EFICACIA

El ensayo pivotal (VEG105192)⁷³, consistió en un estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo en 435 pacientes con carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico que habían progresado a una terapia sistémica previa con citoquinas o que no habían recibido tratamiento previo. Se aleatorizaron en proporción 2:1 (290 en el grupo pazopanib 800 mg/día, 145 en el grupo control). Se continuó el tratamiento hasta progresión, muerte o toxicidad inaceptable. A los pacientes en tratamiento con placebo que progresaron, se les dio la oportunidad de recibir pazopanib en el estudio abierto VEG107769.

La variable principal para la evaluación de la eficacia fue la SLP y como variables secundarias se estudiaron la SG, tasa de respuesta, duración de la respuesta, calidad de vida y seguridad.

La mediana de SLP de pazopanib comparada con placebo fue de 9,2 versus 4,2 meses con un HR=0.46; (IC95%, 0.34 a 0.62; p < .0001).

En el análisis por subgrupos, se observó que en los pacientes naive está aumentada la SLP 11,1 versus 2,8 meses HR=0.40 (IC95%, 0.27 a 0.60; p < .0001). En la SG no hay diferencias estadísticamente significativas a favor de pazopanib HR: 0.73 p=0,02. 70 pacientes del grupo placebo recibieron posteriormente pazopanib en el estudio de extensión. (Tabla 5).

TABLA 5: Resultados de eficacia PAZOPANIB COMPARADO CON PLACEBO

Fármaco	Pacientes	TRO (%)	SLP (m)	SG (m)
Pazopanib	290	30	9,2	NA
Placebo	145	3 (p< 0,001)	4,2 (p< 0,0001)	NA

NA: No aplica; TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global

Se ha comparado con sunitinib en primera línea (estudio COMPARZ)⁷⁴. Se randomizaron 1110 pacientes a recibir pazopanib 800 mg diarios versus sunitinib 50 mg diarios durante 4 semanas y 2 semanas de descanso. Se trata de un estudio de no inferioridad cuyo objetivo primario era determinar la SLP por evaluación de revisión independiente. Los objetivos secundarios eran SG, seguridad y un análisis de calidad de vida. Pazopanib resultó no ser inferior a sunitinib con respecto a la SLP (HR: 1.05, IC95%, 0.90 a 1.22). La mediana de SLP fue de 8,4 meses con pazopanib (IC95%, 8,03-10,09) y 9,5 meses con sunitinib (IC95%, 8,3-11,1). Las TRO fueron mayores con pazopanib que con sunitinib (31% vs. 25%, p = 0,03). La mediana de SG fue de 28,4 meses en el grupo de pazopanib (IC95%, 26,2-35,6) y 29,3 meses en el grupo de sunitinib (IC95%, 25,3-32,5). La SG fue similar en ambos grupos (HR de muerte con pazopanib vs sunitinib: 0.91; IC95%, 0.76-1.08; p=0.28, sin diferencias estadísticamente significativas. (Tabla 6)

TABLA 6: Resultados de eficacia PAZOPANIB COMPARADO CON SUNITINIB

Fármaco	Pacientes	TRO (%)	SLP (m)	SG (m)
Pazopanib	557	31	8,4	28,4
Sunitinib	553	25 (p=0,03)	9,5 (p= NA)	29,3 (p=0,28)

TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global

Resultados del estudio PISCES, de preferencia de los pacientes⁷⁵: es un estudio donde los pacientes recibieron sunitinib y pazopanib en todos los casos, un total de 168 pacientes con CCR metastásico fueron aleatorizados 1:1 a recibir tratamiento como primera línea durante 10 semanas con pazopanib 800 mg/día, seguidos de 2 semanas de lavado y después 10 semanas con sunitinib (50mg/ día durante 4 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso con placebo y 50 mg/día durante 4 semanas más) o viceversa. Los pacientes fueron estratificados según el estado funcional ECOG (0 vs 1) y el número de sitios metastásicos (0/1 vs 2+). Su objetivo principal fue evaluar si las diferencias en tolerabilidad y seguridad entre pazopanib y sunitinib eran lo suficientemente importantes como para dar lugar a preferencia por parte de los pacientes de un determinado tratamiento. Los objetivos secundarios del estudio eran la eficacia y seguridad, y la preferencia de los médicos.

La preferencia del paciente evaluada a las 22 semanas, se comparó mediante el test de Prescott (α = 0,10). De 168 pacientes aleatorizados, 126 completaron el cuestionario que se les proporcionó para indicar sus preferencias. El 70% de los pacientes preferían continuar su tratamiento con pazopanib, un 22% con sunitinib y 8% no tenían preferencia. Respecto a la eficacia, la tasa de respuesta objetiva (TRO) en el grupo sunitinib fue del 21% vs 19% pazopanib, mientras que la tasa de progresiones con sunitinib fue del 11% vs 20% pazopanib Después de ajustar para un efecto modesto de secuencia, la diferencia en preferencia era del 49% (IC90% 37,0-61,5%; p < 0.001) a favor de pazopanib. Las razones más comunes para ello eran mejor calidad de vida y menos fatiga. 60% de los médicos prefieren pazopanib vs 21% para sunitinib vs 19% ninguna preferencia. Los autores concluyeron que este ensayo de diseño innovador demuestra claramente la mejor tolerabilidad de pazopanib en comparación con sunitinib (Tabla 7).

TABLA 7: Resultados del estudio de preferencia de pacientes entres pazopanib y sunitinib. Estudio PISCES.

Fármaco	Pacientes periodo 1	Pacientes periodo 2	Preferencias (%)	TRO (%)	RP (%)
Pazopanib	86	68	70	19	20
ISunitinib	82	68	22 (p<0,001)	21	11

TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global

SEGURIDAD

Los efectos adversos más comunes son: diarrea (52%), hipertensión (40%), cambios de color en el pelo, náuseas (26%), anorexia (22%), vómitos 21%, fatiga 19%, debilidad 14%, dolor abdominal y cefalea 23%.

Las reacciones adversas grado 3 incluyen el incremento en los niveles de transaminasas y de bilirrubina.

ATENCIÓN FARMACÉUTICA

Posología y forma de administración:

Pauta habitual: 2 comprimidos de 400 mg una vez al día con estómago vacío (1 hora antes ó 2 horas después de las comidas)

Interacciones relevantes:

• Inhibidores o inductores del CYP3A4.
• Con alimentos:
  • Zumo de pomelo y Hierba de San Juan o Hipérico por interacciones a través del CYP3A4.

Efecto en la fertilidad:

Puede dañar el esperma. Deben adoptarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento y hasta 8 semanas después. Puede dañar al feto.

Reacciones adversas con recomendaciones de manejo para el paciente:.

• Diarrea: recomendaciones de hidratación y dietéticas adecuadas, y uso de loperamida en caso necesario (normalmente con la entrega de un protocolo de diarrea). La diarrea frecuentemente es de poca importancia, sobre todo si el manejo es precoz, puede aparecer y desaparecer en múltiples ocasiones a lo largo del tratamiento. No hace falta prevenir la diarrea, ni modificar los hábitos dietéticos de forma continua. El inicio precoz de dieta e hidratación a su aparición, permite habitualmente un control rápido y eficaz de la misma.
• Hipertensión: se recomienda realizar controles semanales de la tensión arterial En caso que TAS>9 o/y TAD>14 mm Hg el paciente debe acudir a su médico de atención primaria u oncólogo. Se pueden usar inhibidores de la angiotensina II, betabloqueantes, diuréticos e IECA, todos ellos solos o en combinación.
• Reacción cutánea mano-pie: para paliarlo el paciente debe evitar el uso de joyas, zapatos que ejerzan presión en manos y pies. También se debe evitar el agua caliente y el calor. Se recomienda una adecuada hidratación y protección solar. Actualmente las cremas más indicadas son las que contienen lanolina.
• Cansancio: instruir al paciente acerca de que el cansancio o fatiga puede ser causada por el fármaco y que un programa de ejercicio físico regular disminuye este cansancio.
• Otras:
  • Puede aparecer despigmentación del cabello. Puede presentarse alternancia de pelo despigmentado y pigmentado, efecto “cebra”.
  • Dolor de cabeza: en caso necesario pautar analgésicos.

Reacciones adversas que implican consulta médica:

• Cualquier toxicidad de las previas que por su gravedad o duración causen una limitación en el desarrollo de las actividades diarias del paciente comparándolas con las que venía realizando antes del inicio del tratamiento.
• Cansancio acompañado de sequedad de piel.
• Pequeños sangrados.

Reacciones adversas graves que implican derivación al hospital:

• Alteraciones en el ritmo cardíaco o palpitaciones.
• Orina, heces o esputo con sangre.
• Fiebre > 38ºC.