CÁNCER RENAL
EVEROLIMUS
POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO
Posicionado en guías ESMO:
a) Histología células claras.
- Segunda línea de tratamiento, tras ITKs (II, B).
- Tercera línea de tratamiento, tras 2 ITKs (II, B).
- Tercera línea de tratamiento, tras ITKs/Nivolumab (IV,C).
- Tercera línea de tratamiento, tras ITKs/Cabozantinib (V, B).
b) Histología no células claras.
- Primera línea de tratamiento (III, B).
INDICACIÓN AEMPS
Indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
MECANISMO DE ACCIÓN
Es un inhibidor oral selectivo de mTOR, que se une a la proteína intracelular FKBP-12, y forma un complejo que inhibe la actividad de mTOR 1 (mTORC1). Esta inhibición interfiere con la traducción y síntesis de proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucolisis. Reduce los niveles del VEGF, inhibe el crecimiento y proliferación de las células del tumor, las células endoteliales, los fibroblastos y las células del músculo liso asociadas con vasos sanguíneos y reduce la glucolisis (Fig. 2).
EFICACIA
El estudio RECORD-182 es un ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, prospectivo, multicéntrico, internacional, con 416 pacientes. Se compararon dos grupos, uno con tratamiento activo, everolimus 10 mg diarios (n=277) , y otro con tratamiento control, placebo (n=139) en pacientes con cáncer de células renales avanzado (células claras), con progresión de enfermedad en los últimos 6 meses tras tratamiento o durante tratamiento con sunitinib, sorafenib, o ambos, tratamiento previo con citoquinas (IL2 o IFN alfa) o bevacizumab, enfermedad medible por criterios RECIST, Karnofsky>70. El análisis se hizo por intención de tratar. La evaluación de la SLP fue el objetivo principal del ensayo. Everolimus mostró una SLP de 4,9 meses, frente a 1,9 meses del placebo, con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,0001). El ensayo se interrumpió prematuramente debido a esas diferencias. El análisis final no mostró diferencias estadísticamente significativas en cuanto a SG, sin embargo, se permitía el entrecruzamiento y un 80% de pacientes de la rama de placebo recibió everolimus (Tabla 13).
| Fármaco | Pacientes | TRO (%) | SLP (m) | SG (m) |
|---|---|---|---|---|
| Everolimus | 277 | 1,8 | 4,9 | 14,8 |
| Placebo | 139 | 0 (p<0,0001) | 1,9 (p<0,0001) | 14,4 (p=0,162) |
SEGURIDAD
El perfil de seguridad se basa en datos agrupados de 2.406 pacientes tratados con everolimus en ocho ensayos clínicos, (cuatro ensayos fase III aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y cuatro ensayos fase II).
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥2%) fueron estomatitis, erupción, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, disgeusia, neumonitis, disminución de peso, edema periférico, astenia, prurito, epistaxis, hiperglucemia, hipercolesterolemia, cefalea y vómitos.
Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes en los pacientes incluidos en los ensayos clínicos con everolimus fueron estomatitis, anemia, hiperglucemia, fatiga, infecciones, neumonitis, diarrea, astenia, trombocitopenia, neutropenia, disnea, proteinuria, linfopenia, hipofosfatemia, erupción e hipertensión.
La neumonitis intersticial es uno de los efectos más importantes del everolimus, se produce en cualquier grado en un 13% de pacientes. Se desarrolla entre la tercera semana y la 36 tras inicio de tratamiento con una mediana en la semana 15,4. Los síntomas principales son la tos y la disnea, aunque el hallazgo más habitual es por medios radiológicos.
ATENCIÓN FARMACÉUTICA
Posología y forma de administración:
Pauta habitual: Se presenta en comprimidos. La pauta posológica es 10 mg una vez al día a la misma hora todos los días y preferiblemente por la mañana. Puede tomarse con el estómago vacío o después de una comida ligera libre de grasas.
Interacciones relevantes:
- Inhibidores potentes o moderados del CYP3A4/Pgp.
- Inductores potentes CYP3A4/Pgp.
- Con alimentos:
- Zumo de pomelo y Hierba de San Juan o Hipérico por interacciones a través del CYP3A4.
Efecto en la fertilidad:
Puede dañar el esperma.
Debe evitarse durante el embarazo ya que puede dañar al feto y deben adoptarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento y al menos 8 semanas después.
Reacciones adversas con recomendaciones de manejo para el paciente:
- Mucositis: recomendar al paciente el uso de cepillos muy suaves después de cada comida y la realización de enjuagues con agua templada mezclada con una cucharadita de sal o bicarbonato. Evitar el uso de alimentos ácidos, muy condimentados, muy calientes o muy fríos y bebidas alcohólicas.
- Recientemente se ha publicado un estudio, fase II, estudio SWISH83 que incluyó 92 pacientes que fueron instruidos para usar un enjuague de corticoide (10 mL que contienen dexametasona 0.1 mg/mL) para enjuagar durante 2 minutos, luego escupir, cuatro veces por día durante 8 semanas. Tras finalizar el ciclo 2 (el día 56), los pacientes podían seguir el régimen de enjuague durante los 56 días adicionales.
En los pacientes que usaron el enjuague, la incidencia de mucositis grado = 2 antes de 8 semanas era el 2.4 %, comparado con el 27.4 % en el BOLERO 2 (P < .001) .Ningún paciente que usó el enjuague desarrolló grado 3 o 4 de estomatitis, mientras que en el BOLERO 2, el grado 3 estomatitis ocurrió en el 7.3 %. El BOLERO 2 es el estudio fase 3 de aprobación de everolimus en mujeres con cáncer de mama avanzado RE+ que han experimentado progresión tras un tratamiento previo basado en un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.
- Recientemente se ha publicado un estudio, fase II, estudio SWISH83 que incluyó 92 pacientes que fueron instruidos para usar un enjuague de corticoide (10 mL que contienen dexametasona 0.1 mg/mL) para enjuagar durante 2 minutos, luego escupir, cuatro veces por día durante 8 semanas. Tras finalizar el ciclo 2 (el día 56), los pacientes podían seguir el régimen de enjuague durante los 56 días adicionales.
- Cansancio: instruir al paciente en que el cansancio o fatiga puede ser causada por el fármaco y que un programa de ejercicio físico regular disminuye este cansancio.
- Alteración de la glucemia: en caso de pacientes diabéticos se deben realizar controles más frecuentes.
- Aumento de colesterol y triglicéridos
- Diarrea: recomendaciones de hidratación y dietéticas adecuadas, y uso de loperamida en caso necesario (normalmente con la entrega de un protocolo de tratamiento de diarrea). La diarrea frecuentemente es de poca importancia, sobre todo si el manejo es precoz, puede aparecer y desaparecer en múltiples ocasiones a lo largo del tratamiento. No hace falta prevenir la diarrea, ni modificar los hábitos dietéticos de forma continua. El inicio precoz de dieta e hidratación a su aparición, permite habitualmente un control rápido y eficaz de la misma.
Reacciones adversas que implican consulta médica:
- Cualquier toxicidad de las previas que por su gravedad o duración causen una limitación en el desarrollo de las actividades diarias del paciente comparándolas con las que venía realizando antes del inicio del tratamiento.
- Entumecimiento u hormigueo en pies y manos.
- Tos o disnea
Reacciones adversas graves que implican derivación al hospital:
- Fiebre > 38ºC.
- Otros signos de infección: mucositis que impida ingesta, dolor al orinar, tos productiva, etc.
- Síntomas respiratorios como tos intensa, dolor en el pecho, inicio repentino de dificultad para respirar o tos con sangre.