CÁNCER RENAL
ETIOLOGÍA/PATOGÉNESIS
El desarrollo del CCR puede ser esporádico o asociado a síndromes familiares o hereditarios.
La patogénesis del cáncer de células renales tiene su origen en estudios sobre la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL)2. Es un síndrome hereditario, autosómico dominante asociado a la mutación de un gen supresor de tumores localizado en el cromosoma 3p 25-26. Se caracteriza por el desarrollo de hemangioblastomas cerebrales y espinales, angiomas retinianos, feocromocitomas y quistes renales y tumores. Entre un 40-60% de los pacientes con este síndrome desarrollarán CCR, generalmente a edades más tempranas de las habituales, presentando a menudo tumores multicéntricos y bilaterales.
Hasta el 90% de los CCR esporádicos están asociados con la pérdida de funcionalidad del gen supresor de tumores VHL localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25)3.
En condiciones de normoxia la proteína codificada por el gen VHL (pVHL) permite la degradación del factor inducible por hipoxia (HIF). HIF-1α, se encarga de inducir la expresión de genes que producen varios ligandos de receptores de membrana relacionados con angiogénesis y proliferación, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento tumoral (TGF-α). La inactivación del complejo pVHL por mutación o por pérdida de expresión del gen VHL provoca acumulación intracelular de HIF-1α que estimula la transcripción de los genes reguladores de VEGF, PDGF y TGF-α. VEGF es probablemente el factor de crecimiento más importante que se relaciona con la angiogénesis y juega un papel relevante en el crecimiento y progresión de muchos tipos de cáncer incluido el CCR.
Otra vía implicada en la génesis del CCR es la mediada por el mTOR (mammalian target of rapamycin). En situación fisiológica, la vía metabólica intracelular de PI3K-AKT-mTOR regula el crecimiento celular, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celular, así como los niveles de nutrientes y energía celulares, la síntesis proteica, la autofagia, la transcripción y el estatus redox. mTOR integra múltiples señales incluyendo factores de crecimiento (como EGF y IGF-1/2) y mitógenos. Destaca también por estar involucrada en el proceso de angiogénesis regulando la translación y la actividad de HIF-1α, que controla la expresión VEGF y que se acumula, en situaciones de hipoxia, igual que cuando hay pérdida de actividad de VHL.