CURSO ONLINE DE FORMACIÓN EN ONCOHEMATOLOGÍA

POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Posicionado por las guías ESMO en:

a) Histología células claras.

• Primera línea de tratamiento, grupo pronóstico bueno o intermedio (II, B).
• Primera línea de tratamiento, grupo mal pronóstico (III, B).
• Segunda línea de tratamiento, tras citoquinas (I, A).
• Segunda línea de tratamiento, tras ITKs (III, B).
• Tercera línea de tratamiento, tras ITKs y mTOR (I, B).

b) Histología no células claras.

• Primera línea de tratamiento (III, B).

INDICACIÓN AEMPS

Indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado en los que ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2, o que se consideran inapropiados para dicha terapia.

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibidor multiquinasa que reduce la proliferación celular tumoral in vitro. Sorafenib inhibe el crecimiento tumoral de un amplio espectro de xenoinjertos tumorales humanos en ratones atímicos acompañado de una reducción de la angiogénesis tumoral. Sorafenib inhibe la actividad de las dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 Y PDGFR-β). Las RAF quinasa son quinasas serina/treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-β son receptores tirosina quinasa (Fig. 2).

EFICACIA

Fue aprobado en CCR metastásico en pacientes previamente tratados con inmunoterapia en base a un estudio fase III (TARGET) en el que se randomizaron 903 pacientes a recibir sorafenib 400 mg cada 12 horas versus placebo. Este estudio demostró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia libre de progresión (SLP) a favor de sorafenib (5,5 meses versus 2,8 meses; HR: 0.44, IC95%, 0.35 a 0.55; p < 0.01).

Posteriormente, en el año 2009, se publicaron los resultados finales de eficacia y seguridad de este estudio. A pesar de que no se observó un beneficio en supervivencia global (SG) en un análisis primario por intención de tratar, el resultado de un análisis secundario censurando los pacientes con placebo demostró ventajas en SG para aquellos que recibían sorafenib⁸⁴ (Tabla 14).

TABLA 14: Resultados de eficacia del sorafenib. Estudio TARGET*.

Fármaco	Pacientes	TRO (%)	SLP (m)	SG (m)	SG (m)
Sorafenib	451	NA	5,5	17,8	17,8
Placebo	452	NA	2,8 (p<0,001)	15,2 (p=0.146)	14,3 (p=0,03)

*Censurando datos entrecruzamiento
TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global

Sorafenib sigue apareciendo en los árboles de decisión de tratamiento como opción de primera línea para pacientes seleccionados. Las guías NCCN clasifican esta indicación con una categoría II A. El estudio fase II, que comparó sorafenib con interferón alfa-2a en 189 pacientes con CCR de células claras que no habían recibido tratamiento previo, no encontró diferencias significativas en la SLP, que era el objetivo primario

SEGURIDAD

Las reacciones adversas digestivas más frecuentes son: diarrea (38%), náuseas (16%), vómitos (10%) y estreñimiento (6%). Las reacciones cardiovasculares: hipertensión arterial (12%), ruborización (6%). Habitualmente la hipertensión es leve-moderada, se produce al principio del tratamiento y se controla con un tratamiento antihipertensivo estándar. Las reacciones dermatológicas/alérgicas: erupciones exantemáticas (28%), alopecia (25%), reacción mano-pie (19%), prurito (17%), eritema (15%), ictiosis (11%). La eritrodisestesia palmo-plantar y las erupciones exantemáticas suelen ser de grado 1-2 según Criterios de Terminología Comunes para Reacciones Adversas ó Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 3.0, y en general, suelen aparecer en las primeras semanas de tratamiento. Por último citar las reacciones adversas psicológicas/neurológicas: cefalea (6%), las músculo-esqueléticas: artralgia (6%) y las de tipo general: astenia (15%).

ATENCIÓN FARMACÉUTICA

Posología y forma de administración:

Pauta habitual: 2 comprimidos de 400 mg cada 12 horas, con estómago vacío, 1 hora antes de comida o 2 horas después.

Interacciones relevantes:

• Combinación con otros agentes antineoplásicos: incremento AUC de doxorrubicina, docetaxel e irinotecan.
• Con sustratos de CYP2B6 y CYP2C8: Sorafenib puede aumentar las concentraciones de estos fármacos.
• Con sustratos del CYP2C9 como anticoagulantes orales (Sintrom®).
• Con sustratos de la Glicoproteníena P: puede aumentar las concentraciones de fármacos sustratos de Pg P, como digoxina.
• Inhibidores o inductores del CYP3A4.
• Con alimentos:
  • Zumo de pomelo y la Hierba de San Juan o Hipérico por interacciones a través del CYP3A4.

Efecto en la fertilidad:

No se conoce si causa esterilidad en hombres o menopausia en mujeres.

Puede dañar al feto, por ello es mejor usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento.

Reacciones adversas frecuentes con recomendaciones de manejo:

• Cansancio: instruir al paciente en que el cansancio o fatiga puede ser causada por el fármaco y que un programa de ejercicio físico regular disminuye este cansancio.
• Anorexia: recomendado comidas frecuentes, aprovechar impulsos para comer, aún cuando no sea la hora adecuada. Puede requerir la pauta por parte de su médico de dexametasona o acetato de megestrol.
• Diarrea: recomendaciones de hidratación y dietéticas adecuadas, y uso de loperamida en caso necesario (normalmente con la entrega de un protocolo de diarrea). La diarrea, frecuentemente es de poca importancia, sobre todo si el manejo es precoz, puede aparecer y desaparecer en múltiples ocasiones a lo largo del tratamiento. No hace falta prevenir la diarrea, ni modificar los hábitos dietéticos de forma continua. El inicio precoz de dieta e hidratación a su aparición, permite habitualmente un control rápido y eficaz de la misma.
• Reacción cutánea mano-pie: para paliarlo el paciente debe evitar el uso de joyas, zapatos.. que ejerzan presión en manos y pies. También se debe evitar el agua caliente y el calor. Se recomienda una adecuada hidratación y protección solar. Actualmente las cremas más indicadas son las que contienen lanolina.
• Rash cutáneo: a menudo es agudo y se caracteriza por eritema facial y en cuero cabelludo y erupción máculo papular, descamación y en ocasiones prurito. Se puede prevenir con el uso de emulsiones con óxido de zinc o cremas con lanolina. Es recomendable uso de jabones suaves sin detergentes como el jabón de avena y uso de protector solar.
• Hipertensión: se recomienda controles semanales de la tensión arterial durante las primeras 6 semanas de tratamiento y después cada 2 semanas. En pacientes con antecedentes de hipertensión arterial de debe hacer control semanal domiciliario continuo. En caso que TAS>9 o/y TAD>14 mmHg el paciente debe acudir a su médico de atención primaria u oncólogo. Se pueden usar inhibidores de la angiotensina II, betabloqueantes, diuréticos e IECA, todos ellos solos o en combinación.

Reacciones adversas que implican consulta médica:

• Cualquier toxicidad de las previas que por su gravedad o duración causen una limitación en el desarrollo de las actividades diarias del paciente comparándolas con las que venía realizando antes del inicio del tratamiento.

Reacciones adversas graves que implican derivación al hospital:

• Fiebre > 38ºC
• Sangrado
• Sensación de ahogo, falta de aire u opresión en el pecho