CURSO ONLINE DE FORMACIÓN EN ONCOHEMATOLOGÍA

POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Posicionado por las guías ESMO en:

Histología células claras.

• Primera línea de tratamiento, grupo pronóstico bueno o intermedio (I, A; si se usan dosis bajas de INF III, B).

INDICACIÓN AEMPS

Indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer renal avanzado y/o metastásico (CCRm), en combinación con interferón alfa-2a (INF-α).

En la práctica asistencial, se considera que bevacizumab más interferón es una opción aceptable de primera línea, como alternativa al sunitinib o pazopanib. El bevacizumab podría ser preferible en personas que tienen una fracción de eyección ventricular disminuida o que, por cuestiones profesionales, no aceptarían sufrir una reacción mano-pie. Por el contrario, bevacizumab debería valorarse con mucha precaución si hubiera hemoptisis secundaria a afectación pulmonar o antecedentes de diverticulitis, tromboembolismo pulmonar o accidente cerebral vascular.

MECANISMO DE ACCIÓN

Interferón-α: los interferones son una familia de pequeñas moléculas proteicas producidas y segregadas por células en respuesta a infecciones víricas o a diferentes inductores de origen sintético y biológico. Se han identificado más de 14 interferones alfa humanos genéticamente distintos. Los interferones ejercen sus actividades celulares mediante su unión a receptores de membrana específicos en la superficie celular. Una vez unido a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso es responsable, al menos en parte, de las distintas respuestas celulares al interferón, incluida la inhibición de la replicación vírica en las células infectadas por virus, la supresión de la proliferación celular y el desarrollo de actividades inmunomoduladoras tales como la estimulación de la actividad fagocitaria de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos frente a las células diana.

Bevacizumab: anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento del endotelio vascular, inhibiendo la unión de éste a sus receptores y neutralizando su actividad biológica, con lo que se reduce la vascularización de los tumores y se inhibe el crecimiento del tumor (Fig. 2).

EFICACIA

Dos estudios fase III aleatorizados (AVOREN⁷⁸ en Europa y CALGB90206⁷⁹ en EE.UU.) demostraron el beneficio de la combinación de bevacizumab más interferón-α (INF-α) vs INF-α sólo, en pacientes con CCR metastásico previamente no tratado.

En el ensayo clínico AVOREN (BO17705), fase III aleatorizado, doble ciego, se evaluó la eficacia y la seguridad de bevacizumab en combinación con INF-α frente a INF-α en monoterapia como tratamiento de primera línea del CCR metastásico. Los 649 pacientes aleatorizados (641 tratados) tenían un estado funcional Karnofsky ≥70, no tenían metástasis en el sistema nervioso central y tenían una adecuada función orgánica. Se administraron 10 mg/kg de bevacizumab cada 2 semanas hasta progresión de la enfermedad y/o INF-α 2a durante 52 semanas o hasta progresión a una dosis inicial de 9 MUI tres veces por semana, permitiendo una reducción de la dosis a 3 MUI tres veces por semana en 2 etapas. El objetivo principal fue la SG, y dentro de los objetivos secundarios del ensayo se incluía la SLP. La adición de bevacizumab al INF-α aumentó significativamente la SLP y la tasa de respuesta tumoral objetiva. El aumento de 2 meses de la SG (objetivo principal) no fue significativo (HR: 0.91).

Posteriormente, se publicaron los resultados de análisis final de supervivencia global, con un valor con INF-α + Bevacizumab⁸⁰ de 23,3 meses comparado con INF-α 21,3 meses; aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa HR= 0.91; con IC al 95% 0.76-1.10; p=0.336. (Tabla 10)

Tabla 10: Resultados de eficacia INTERFERON + BEVACIZUMAB. Estudio AVOREN.

Fármaco	Pacientes	TRO (%)	SLP (m)	SG (m)
INF-α	322	13	5,4	21,3
INF-α + Bevacizumab	327	31 (p=0,001)	10,2 (p=0,001)	23,3 (p=0,336)

TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global

Los resultados del ensayo clínico CALGB90206, fase III, multicéntrico, abierto, con 732 pacientes (85% con nefrectomía previa), que fueron randomizados a recibir INF-α (9 MUI sc 3 veces a la semana) + bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas) o INF-α en monoterapia, hasta progresión de la enfermedad o toxicidad. La mediana de SLP fue de 8,5 meses con bevacizumab frente a 5,2 meses con INF-α en monoterapia (HR: 0.71 IC95%, 0.61 a 0.83; P < .0001) , diferencias que se mantenían cuando se analizaban los subgrupos de pronóstico bueno o intermedio. La supervivencia en el subgrupo de mal pronóstico fue muy corta y había pocos pacientes como para detectar diferencias.

Posteriormente se publicaron los resultados del análisis final, con un aumento de la supervivencia global en el grupo INF-α + Bevacizumab comparado con INF-α sin significación estadística⁸¹ (Tabla 11).

Tabla 11: Resultados de eficacia. INTERFERÓN + BEVACIZUMAB. Estudio CALGB 90206

Fármaco	Pacientes	TRO (%)	SLP (m)	SG (m)
INF-α	363	13	5,2	17,4
INF-α + Bevacizumab	369	25,5 (p<0,0001)	8,5 (p<0,0001)	18,3 (p=0,97)

TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global

SEGURIDAD

El 29% de los enfermos tratados con bevacizumab + INF-α sufrieron alguna reacción adversa grave versus el 16% de los que recibieron INF- α + placebo. Abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas un 28% de pacientes en el grupo de tratamiento combinado versus 12% en el grupo de INF-α.

El bevacizumab contribuyó a potenciar la toxicidad del INF-α en un 10%, aunque los pacientes a los que hubo que reducir la dosis de INF- α, por mala tolerancia, en el grupo de bevacizumab, obtuvieron unos buenos resultados de eficacia.

El mayor número de reacciones adversas en el grupo de bevacizumab+ INF-α también puede estar relacionado con una mayor duración del tratamiento (hasta progresión) (Tabla 12).

Tabla 12: Toxicidad de la combinación bevacizumab INF-α en los dos estudios principales

	AVOREN		GALGB 90206
	Todos grados	Grados ≥3	Todos grados	Grados ≥3
Anemia	10%	3%	16%	4%
Neutropenia	7%	4%	43%	9%
Trombopenia	6%	2%	10%	2%
Hemorragia GI	33%	3%	5%	1%
Hipertensión	26%	3%	28%	11%
Proteinuria	18%	7%	71%	15%

Es necesario monitorizar durante el tratamiento la tensión arterial y la proteinuria.

ATENCIÓN FARMACÉUTICA

Posología y forma de administración:

INF-α (9 MUI sc 3 veces a la semana) + bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas).

Bevacizumab: infundir la dosis inicial intravenosa durante 90 minutos. La segunda infusión se puede acortar a 60 minutos si la infusión inicial es bien tolerada. La tercera y posteriores infusiones pueden acortarse a 30 minutos si la infusión de 60 minutos es bien tolerada. Controlar de cerca durante la infusión los signos/síntomas de una reacción a la infusión. No administrar con soluciones de dextrosa. Interrumpir temporalmente bevacizumab durante 4 semanas antes de una cirugía electiva y durante al menos 4 semanas (y hasta que la incisión quirúrgica esté completamente cicatrizada) después de la cirugía.

INF- α: atemperar antes de administrar. Rotar el sitio de inyección subcutánea; Los sitios preferidos para la inyección son el abdomen (excepto alrededor del ombligo), la parte anterior del muslo y la parte superior externa del brazo.

Parámetros a monitorizar:

• Controlar durante la infusión los signos/síntomas de una reacción a la infusión. Monitorizar signos/síntomas de perforación gastrointestinal, fístula o absceso (incluido dolor abdominal, estreñimiento, vómitos y fiebre); signos/síntomas de hemorragia, incluyendo hemoptisis, hemorragia gastrointestinal y/o del sistema nervioso central, y/o epistaxis.
• Controlar la presión arterial cada 2 a 3 semanas; más frecuentemente si la hipertensión se desarrolla durante el tratamiento. Continúe controlando la presión arterial después de suspenderlo debido a la hipertensión inducida por bevacizumab.
• Controlar la presencia de proteinuria/síndrome nefrótico con una tira reactiva de orina; recoger orina de 24 horas en pacientes con lectura ≥2 +.
• Monitorizar los signos/síntomas de tromboembolismo (arterial y venoso).

Interacciones relevantes bevacizumab:

• Antraciclinas: bevacizumab puede potenciar el efecto cardiotóxico de las antraciclinas.
• Con algunos mielosupresores puede aumentar su efecto: dipirona, promazina, clozapina.
• BCG (intravesical): los agentes mielosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de BCG (intravesical).
• Derivados de bisfosfonatos: los inhibidores de la angiogénesis (sistémicos) pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de los derivados de bisfosfonatos. Específicamente, el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula puede aumentar.
• Sunitinib: puede aumentar el riesgo de la anemia hemolítica microangiopática. Bevacizumab puede potenciar el efecto hipertensivo de sunitinib.

Interacciones relevantes interferón:

• Aldesleukin: INF-α puede aumentar el efecto adverso/tóxico de aldesleukin. En particular, los riesgos de toxicidad renal y miocárdica pueden aumentar con esta combinación.
• Metadona: INF-α puede aumentar la concentración sérica de metadona.
• Telbivudina: el interferón Alfa-2b puede aumentar el efecto adverso / tóxico de la telbivudina. Específicamente, el riesgo de neuropatía periférica puede aumentar. Riesgo X: evitar combinación
• Derivados de teofilina: INF-α puede disminuir el metabolismo de los derivados de teofilina.
• Zidovudina: INF-α puede aumentar el efecto adverso/tóxico de Zidovudina, puede disminuir el metabolismo de Zidovudina.

Efecto en la fertilidad:

Bevacizumab podría causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. La información de los informes posteriores a la comercialización después de la exposición durante el embarazo es limitada. Las mujeres con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis (debido a la larga vida media de bevacizumab). El tratamiento con bevacizumab también puede aumentar el riesgo de insuficiencia ovárica y afectar la fertilidad; se desconocen los efectos a largo plazo sobre la fertilidad.

INF-α: Los estudios de reproducción animal han demostrado efectos abortivos. La interrupción del ciclo menstrual normal también se observó en estudios con animales; por lo tanto, se debe usar anticoncepción confiable en mujeres en edad fértil.

Lactancia materna: no se sabe si bevacizumab está presente en la leche materna. Las inmunoglobulinas se excretan en la leche materna, y se supone que bevacizumab puede aparecer en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante, no se recomienda amamantar durante el tratamiento con bevacizumab. La vida media de bevacizumab es de hasta 50 días (promedio de 20 días), y esto debe tenerse en cuenta cuando se toman decisiones sobre la reanudación de la lactancia.

El INF-α está presente en la leche materna, la administración del medicamento no afecta significativamente los niveles endógenos.

Reacciones adversas con recomendaciones de manejo para el paciente:

• Síntoma similar a la gripe (fiebre, escalofríos, taquicardia, malestar, mialgia, dolor de cabeza) ocurre dentro de las primeras 1-2 horas de la administración de INF-α; puede durar hasta 24 horas. Instrucciones de uso de paracetamol cada 4-6 horas hasta un máximo de 4 gramos al día, siempre que no haya otras contraindicaciones.
• Cansancio: instruir al paciente acerca de que el cansancio o fatiga puede ser causada por el fármaco y que un programa de ejercicio físico regular disminuye este cansancio.
• Diarrea: recomendaciones de hidratación y dietéticas adecuadas, y uso de loperamida en caso necesario (normalmente con la entrega de un protocolo para el tratamiento de la diarrea). La diarrea, frecuentemente es de poca importancia, sobre todo si el manejo es precoz. No hace falta prevenirla, ni modificar los hábitos dietéticos de forma continua. El inicio precoz de dieta e hidratación ante su aparición, permite habitualmente un control rápido y eficaz de la misma.
• Cambios en el ánimo: hay que instruir al paciente para que en caso de notar cambios de ánimo o síntomas depresivos, los comunique al médico.
• Hipertensión: se recomienda realizar controles cada 2-3 semanas de la tensión arterial. En pacientes con antecedentes de hipertensión arterial se debe hacer control semanal domiciliario continuo. En caso que TAS>9 o/y TAD>14 mm Hg el paciente debe acudir a su médico de atención primaria u oncólogo. Para el tratamiento de la HTA se pueden emplear inhibidores de la angiotensina II, betabloqueantes, diuréticos e IECA, solos o en combinación.
• Mucositis: recomendar al paciente el uso de cepillos dentales muy suaves después de cada comida y la realización de enjuagues con agua templada mezclada con una cucharadita de sal o bicarbonato. Evitar el uso de alimentos ácidos, muy condimentados, muy calientes o muy fríos y bebidas alcohólicas.
• Epistaxis: es el efecto adverso hemorrágico más frecuente. Si aparece, el paciente debe evitar actividades físicas intensas y aquellas que aumentan riesgo de sangrado. En caso de que el sangrado sea importante debe acudir a urgencias.

Reacciones adversas que implican consulta médica:

• Cualquier toxicidad de las previas que por su gravedad o duración causen una limitación en el desarrollo de las actividades diarias del paciente comparándolas con las que venía realizando antes del inicio del tratamiento.

Reacciones adversas graves que implican derivación al hospital:

• Fiebre > 38ºC.
• Sangrado.
• Sensación de ahogo, falta de aire u opresión en el pecho.