CÁNCER RENAL
TEMSIROLIMUS
POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO
Posicionado por las guías ESMO en:
a) Histología células claras.
- Primera línea de tratamiento, grupo mal pronóstico (II, A).
b) Histología no células claras.
- Primera línea de tratamiento (III, B).
INDICACION AEMPS
Tratamiento de primera línea de pacientes adultos que presentan carcinoma de células renales (CCR) avanzado que presenten como mínimo tres de seis factores de riesgo pronósticos.
Los factores pronósticos a los se que hace referencia son propios de los criterios de inclusión del ensayo:
- Elevación de LDH >1, 5 LSN
- Hemoglobina < LIN
- Calcio corregido >10 mg/dL
- Tiempo desde el diagnóstico hasta la aleatorización < 1 año
- Karnofsky 60-70 (PS˜2)
- Metástasis en múltiples órganos
MECANISMO DE ACCIÓN
El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR. El temsirolimus se une a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejo proteína/temsirolimus se une e inhibe la actividad de mTOR, que controla la división celular Produce la detención del crecimiento (división celular) de las células tumorales tratadas, como consecuencia de la interrupción selectiva de la traducción de ciertas proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descarboxilasa. mTOR también regula la traducción de los factores inducibles por la hipoxia, HIF-1 y HIF-2 alfa, que regulan la capacidad de los tumores de adaptarse a microentornos hipóxicos y de producir el factor angiogénico VEGF. Por tanto, temsirolimus podría reducir el desarrollo de vasos sanguíneos. (Fig. 2).
EFICACIA
El estudio de registro ARCC76 (Global Advanced Renal Cell Carcinoma), publicado por Hudes, fue un ensayo fase III en el que se randomizaron 626 pacientes no tratados previamente y con CCR metastásico de mal pronóstico. Se requería que cumplieran al menos tres de los siguientes seis criterios: elevación de LDH, anemia, hipercalcemia, tiempo desde el diagnóstico inferior a un año, Karnosfsky de 60-70 y metástasis en múltiples órganos (la mayoría tenía en común los dos últimos). La comparación se estableció entre interferón, temsirolimus y la combinación de ambos, siendo las dosis de 3 a 18 MU tres veces por semana para el interferón y 25 mg por semana para el temsirolimus. En los dos brazos de tratamiento con monoterapia se mantuvieron bien las intensidades de dosis, pero el brazo de tratamiento combinado resultó muy tóxico y obligó a reducciones sustanciales en las dosis de ambos fármacos. El objetivo principal fue la SG. Temsirolimus comparado con interferón, se asoció con una disminución del riesgo de muerte HR=0.73 con IC del 95% (0.58-0.92; p=0.0008), sin embargo comparado con la combinación no fue significativo del descenso del riesgo, HR=0.96 con IC del 95% (0.76-1.20; p=0.70), La mediana de SG fue de 10,9 meses frente a 7,3 meses con interferón (p< 0,05) y 8,4 meses con la combinación interferón-temsirolimus. Las medianas de SLP fueron respectivamente, 5,5, 3,1 y 4,7 meses (p < 0,05). La TRO fue del 8.6% con temsirolimus. (Tabla 8). La combinación no mejoró la SG y produjo más efectos adversos tales como, erupción cutánea, estomatitis, infección, edema, citopenia, hiperlipidemia e hiperglucemia.
| Fármaco | Pacientes | TRO (%) | SLP(m) | SG (m) |
|---|---|---|---|---|
| Temsirolimus | 209 | 8,6 | 5,5 | 10,9 |
IFN IFN + Temsirolimus |
207 210 |
4,8 8,1 |
3,1 (p=0,001) 4,7 |
7,3 (p=0,008) 8,4 (p=0,70) |
En el año 2014 se publicaron los resultados del ensayo clínico internacional, abierto, multicéntrico, de fase III, INTORSECT77 que compara temsirolimus vs sorafenib en segunda línea, tras sunitinib. Se aleatorizaron 512 pacientes 1:1 para recibir temsirolimus 25 mg iv una vez por semana (n= 259) o sorafenib 400 mg dos veces al día (n=253), con estratificación según la duración del tratamiento previo con sunitinib (≤ o> 180 días), el riesgo pronóstico, histología (células claras o no claras), y si nefrectomía previa o no. El objetivo primario era la SLP. Los objetivos secundarios eran la seguridad, la TRO, y SG.
En el análisis primario no se detectaron diferencias clínicamente significativas entre los dos brazos de tratamiento para SLP ni TRO. Se detectaron diferencias significativas en la SG a favor de sorafenib. (Tabla 9). Estos resultados suponen que en la actualidad el temsirolimus debe desestimarse en segunda línea de tratamiento del cáncer renal metastásico.
| Fármaco | Pacientes | TRO (%) | SLP (m) | SG (m) |
|---|---|---|---|---|
| Temsirolimus | 259 | 8 | 4,3 | 12,3 |
| Sorafenib | 253 | 8 | 3,9 (p=0,19) | 16,6 (p=0,01) |
SEGURIDAD
El perfil de toxicidad del temsirolimus es parecido al de los inhibidores de tirosín quinasa, es decir, astenia (51%), anemia (45%), exantema (47%) y diarrea (27%). Temsirolimus puede dar lugar a hiperglucemia (26%) e hipercolesterolemia (24%), que son excepcionales con sunitinib, pazopanib o sorafenib. El 35-45 % de los pacientes presentan hipofostatemia por lo que se recomienda analítica basal. Otras reacciones son rash (42%), fatiga (40%), tos (35%), náuseas (33%), anorexia (31%), mucositis (30%), disnea (29%), prurito (26%), estreñimiento (23%), edema periférico (23%), vómitos (22%), pirexia (22%) y estomatitis (22%).
La neumonitis intersticial es uno de los efectos más importantes del temsirolimus, se produce en cualquier grado en un 4% de pacientes. Los síntomas principales son la tos y la disnea. Sin embargo, la manifestación más habitual son los hallazgos radiológicos, patrón de vidrio deslustrado (71% de los casos) y consolidaciones (62%).
ATENCIÓN FARMACÉUTICA
Posología y forma de administración:
Pauta habitual: Administración vía intravenosa. Dosis fija de 25 mg, semanalmente.
Los pacientes deberán recibir de 25 mg a 50 mg de difenhidramina intravenosa (o un antihistamínico similar) aproximadamente 30 minutos antes del comienzo de cada dosis de temsirolimus.
Interacciones relevantes:
Con inhibidores o inductores del CYP3A4.
Ramipril, lisinopril y perindopril. Las interacciones con los IECA, son del tipo edema angioneurótico, incluyen reacciones retrasadas producidas hasta dos meses después del inicio del tratamiento.
Evitar el zumo de pomelo en las 48 horas previas y en el día de la administración.
Efecto en la fertilidad:
Puede causar esterilidad en hombres y menopausia en mujeres. Además puede dañar el esperma y causar daños en el feto.
Se recomienda usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante tres meses después de su finalización.
Reacciones adversas frecuentes con recomendaciones de manejo:
- Mucositis: recomendar al paciente el uso de cepillos muy suaves después de cada comida y la realización de enjuagues con agua templada mezclada con una cucharadita de sal o bicarbonato.
- Alteración de la glucemia: en caso de pacientes diabéticos realizar controles más frecuentes.
- Aumento del colesterol o triglicéridos: controlar los niveles en analíticas.
- Diarrea: instruir al paciente en recomendaciones de hidratación y dietéticas adecuadas, y uso de loperamida en caso necesario (normalmente con la entrega de un protocolo de diarrea), es importante. La diarrea, frecuentemente es de poca importancia, sobre todo con un manejo precoz, puede aparecer y desaparecer en múltiples ocasiones a lo largo del tratamiento con temsirolimus. El paciente que a la primera señal de diarrea, comienza con dieta estricta e hidratación, normalmente es capaz de controlarla rápidamente. No hace falta prevenir la diarrea, ni modificar los hábitos dietéticos de forma continua.
Reacciones adversas que implican consulta médica:
- Cualquier toxicidad de las previas que por su gravedad o duración causen una limitación en el desarrollo de las actividades diarias del paciente comparándolas con las que venía realizando antes del inicio del tratamiento.
- Aumento de la frecuencia de micción e ingesta de líquidos.
- Tos o disnea.
Reacciones adversas graves que implican derivación al hospital:
- Fiebre > 38ºC.
- Síntomas respiratorios como tos intensa, dolor en el pecho, inicio repentino de dificultad para respirar o tos con sangre.