Como se mencionó anteriormente, la glicoproteína-P es uno de los principales transportadores que existen a este nivel. La glicoproteína-P es una bomba de eflujo transmembrana dependiente de energía (ATP), que se encuentra codificada por genes de multiresistencia (MDR1). Esta proteína fue identificada por primera vez en las células cancerígenas humanas, siendo la responsable del desarrollo de resistencia en diversos medicamentos contra el cáncer55. Se encuentra en diversos tejidos humanos, incluyendo el epitelio del intestino delgado y grueso, glándula adrenal, placenta, riñón, hígado, páncreas y células endoteliales capilares del cerebro.
Idea clave
La glicoproteína-P es un transportador perteneciente a la superfamilia de transportadores ABC, cuya función es la expulsión de sustancias del interior de las células hacia el exterior, ejerce un papel fisiológico protector contra sustancias o metabolitos tóxicos.
La glicoproteína-P reconoce y transporta una gran cantidad de medicamentos, incluyendo agentes quimioterapéuticos (paclitaxel e irinotecan), antibióticos (eritromicina y levofloxacino), inmunosupresores (ciclosporina y tacrolimus), agentes cardiovasculares (digoxina y quinidina), antagonistas de canales de Ca2+ y fármacos anti VIH. Al igual que los CYP450, tiene inhibidores e inductores, por lo tanto, es muy probable la presencia de interacciones medicamentosas a este nivel.
Por otra parte, también se ha identificado que el gen MDR1 (también denominado ABCB1), presenta diversos polimorfismos genéticos y, por lo tanto, también podría modificarse el papel protector de la glicoproteína-P y aumentar el riesgo en la utilización de ciertos medicamentos, así como también, el riesgo de enfermedad.
El número de SNP encontrados hasta el momento supera los 30, de los cuales 19 se encuentran en los exones del gen. Las primeras comunicaciones acerca de la presencia de polimorfismos en el gen MDR1 fueron realizados por Mickley et al56. Ellos encontraron 2 SNP, uno en el exón 21 (G2677T9) y otro en el exón 24 (G2995A). El análisis sistemático del gen MDR1, incluyendo la región promotora, indicó que al menos un SNP estaba presente en todas las muestras de ADN que se habían analizado, tanto en pacientes caucásicos, como japoneses57.
Actualmente, el SNP más estudiado y caracterizado es el C3435T, el cual paradójicamente no implica un cambio de aminoácido en la consiguiente secuencia proteica. Sin embargo, este SNP estaría relacionado con una alteración en la expresión de la proteína y en un aumento en las concentraciones plasmáticas de fármacos de estrecho margen terapéutico57. Se ha sugerido que los individuos homocigotos para esta mutación (T3435T) podrían presentar una mayor absorción de estos fármacos, debido a que presentarían una menor expresión de la glicoproteína-P.
Es importante destacar en este punto que existen resultados contradictorios con respecto a este polimorfismo, y esto puede deberse a que se encuentra asociado a la aparición de otro SNP en el exón 21 (G2677T/A), por lo que se ha señalado que el análisis de estos dos SNP por separado no reflejarían la importancias de los mismos.
La importancia clínica de la presencia de SNP en el gen del MDR1 vendría dada por la capacidad de afectar el papel protector de la glicoproteína-P y, de este modo, aumentar el riesgo de presentar ciertas enfermedades.
Por ejemplo, basado en el papel funcional de la glicoproteína-P como una barrera neuroprotectora, una alteración en la expresión de esta proteína debido a la presencia de un polimorfismo en el gen, podría afectar la absorción de xenobióticos, neurotóxicos, y por lo tanto, modular la susceptibilidad interindividual en los trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson. Para probar esta hipótesis, se compararon las frecuencia alélicas de tres polimorfismos (C3435T, G2677T/A, y T129C) entre 95 pacientes italianos con enfermedad de Parkinson y 106 pacientes control sin la enfermedad. Al analizar los resultados se encontraron que los pacientes con la enfermedad en etapa temprana y tardía presentaron frecuencias más altas para los SNP y T2677 con respecto a los pacientes control58.
Otros estudios han mostrado que el alelo T3435 es mas frecuente en pacientes con un cierto tipo de cáncer renal, y de hecho se ha observado que existiría una menor incidencia de cáncer renal en pacientes africanos en comparación con los europeos, y esto podría ser debido al mayor porcentaje de personas con el alelo wild type homocigoto en la población africana59.Esto ha llevado a entender la importancia de la aparición de estos alelos en las diferentes poblaciones. La variante alélica T es mas frecuente en poblaciones caucásicas, y en la población africana sería más frecuente la variable wild type.
No siempre la presencia del alelo T conllevaría problemas a un paciente en particular, ya que desde el punto de vista farmacológico, también tendría una gran importancia. Por ejemplo, la mayoría de los inhibidores de la proteasa usados en la farmacoterapia del VIH son transportados por la glicoproteína-P, y algunos estudios han encontrado que aquellos pacientes que presentaban el alelo T3435, y por lo tanto con una menor expresión del transportador, presentarían un aumento en la cantidad de células CD4, reduciendo la susceptibilidad a la infección por VIH, por un aumento en la biodisponibilidad del medicamento60.