3.1.2.1. Importancia de los polimorfismos del CYP2D6

Como se mencionó anteriormente, este CYP metaboliza un gran número de fármacos y por lo tanto, existe una alta probabilidad de desarrollo de RAM y/o ineficacia. Debido a que no se acostumbra a analizar el genotipo de las personas antes de iniciar un tratamiento farmacológico, es muy difícil adelantar cuáles serán los resultados (ya sean negativos o positivos) que experimentará un paciente en particular. A continuación analizaremos algunos ejemplos específicos acerca de las posibles modificaciones esperadas y observadas, en pacientes que experimentan estos polimorfismos.

En la farmacogenética relativa al tratamiento farmacológico de la depresión, el CYP2D6 cumple un rol muy importante, ya que, son numerosos los antidepresivos que son sustratos de este CYP.

Un ejemplo lo tenemos en los estudios realizados con los antidepresivos tricíclicos (ATC), que tienen la característica de ser un excelente sustrato para este CYP, presentando una mayor afinidad por él que por otros CYP. En algunos de estos estudios se ha observado, la presencia de RAM en pacientes que presentaban un metabolismo pobre (ML) en comparación con aquellos que presentaban un metabolismo normal²⁵.

Para otros antidepresivos, como la venlafaxina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN), se han encontrado resultados similares. Uno de los principales problemas que se han observado en su utilización es el desarrollo de toxicidad cardiovascular. Este efecto ocurre principalmente cuando las concentraciones plasmáticas superan el margen terapéutico. Un estudio mostró que aquellos pacientes que presentaban una disminución del metabolismo a través del CYP2D6 presentaban una mayor prevalencia de toxicidad cardiovascular26. Para aquellos pacientes que reciben fluoxetina y paroxetina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se ha encontrado que muchos de ellos presentan concentraciones plasmáticas muy diferentes, y esto podría ser debido a la presencia de polimorfismos que modifiquen su metabolismo. Los pacientes con un metabolismo lento presentarían una mayor prevalencia de RAM graves como el desarrollo del Síndrome Seratolinérgico Maligno (SSM)²⁷.

Otro de los fármacos, donde ha tomado importancia el polimorfismo del CYP2D6, es en el caso de la Codeína. Este es un analgésico opioide y antitusivo empleado ampliamente. Su acción se ejerce a través de su biotransformación a través del CYP2D6 a Morfina. Debido a la presencia de esta enzima en el cerebro²⁸, el metabolismo in situ de este fármaco puede tener una gran relevancia desde el punto de vista clínico. Un estudio demostró que los metabolizadores lentos (ML) necesitarían dosis superiores para poder alcanzar concentraciones plasmáticas efectivas²⁹. Pero, por otra parte, se ha comunicado un caso clínico en el cual, un paciente que presentaba más de 3 alelos funcionales para el CYP2D6 (considerado por la literatura como un metabolizador ultra rápido), experimentó una intoxicación por morfina, después de administrarle dosis bajas de codeína para el tratamiento de una tos producto de una neumonía³⁰.

También se han realizado estudios farmacogenéticos para tamoxifeno, fármaco antineoplásico utilizado en el tratamiento del cáncer de mama. Este fármaco tiene la particularidad de generar un metabolito activo, el endoxifeno, que es 100 veces más potente que el fármaco original. El responsable de esta biotransformación es el CYP2D6, por lo tanto, su genotipo y fenotipo estarían asociados con la variabilidad en las concentraciones plasmáticas de endoxifeno entre los diferentes individuos. Es por esto, que es importante conocer el genotipo de los pacientes antes de administrar el medicamento, ya que la seguridad y efectividad del medicamento, dependerá si el paciente es ML, MI o MUR. Un ejemplo de la importancia de esto, es el caso de los MUR, quienes al tener una mayor actividad de la enzima, presentarían un aumento en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, en comparación con los ML y MI. De hecho, un estudio demostró que los MUR presentarían concentraciones plasmáticas de endoxifeno 2 y 4 veces mayores que los MI Y ML respectivamente³¹. Y por otra parte, aunque no se encuentra confirmado, un estudio sugirió que los pacientes que presentaban un fenotipo de MI y MP presentarían significativamente menores tasas de supervivencia y mayores tasas de recaída, que los pacientes MR y MUR³².

Como hemos observado, el polimorfismo del CYP2D6 parece ser uno de los más relevantes desde el punto de vista clínico. El genotipado predictivo o retrospectivo, podría explicar muchos casos de ineficacia y/o aparición de RAM en pacientes tratados con sustratos de este CYP. En la práctica clínica actual, el conocimiento de esta información nos permitiría beneficiarnos en la individualización de una terapia farmacológica, utilizándola como complemento a la determinación de niveles plasmáticos, cuando se sospeche una anormal capacidad metabólica del CYP2D6, especialmente en terapias que involucren medicamentos con un estrecho margen terapéutico.