Para analizar la importancia de los polimorfismos de este CYP, debemos tener en consideración que la mayoría de los fármacos que son metabolizados por esta vía presentan un rango terapéutico estrecho, y por lo tanto es muy fácil que se presenten RAM o una falta de efectividad.
El CYP2C9 es la principal enzima que cataliza la biotransformación de muchos antidiabéticos orales, como las sulfonilureas. Se ha observado que el aclaramiento total de los pacientes que presentan la variante alélica CYP2C9*3 es cercano al 20% en comparación con los que presentan la variante Wild-Type (CYP2C9*1/*1). Por lo tanto, la aparición de muchos efectos adversos a los antidiabéticos orales pueden disminuir, si se toman en cuenta los ajustes de dosis basados en los polimorfismos de este CYP37.
Idea clave
Cuando nos referimos a una mutación en un gen en particular, por ejemplo CYP2C9*1, estamos describiendo la posición dentro del genoma que expresa dicho CYP. Desde el punto de vista de la genética, podemos tener tres tipos de resultados:
Wild Type u Homocigoto predominante, que es la forma en la cual se expresa cualquier gen en la naturaleza.
Heterocigoto, cuando se presentan dos alelos diferentes dentro de un locus en particular, uno es normal y el otro es una mutación.
Homocigoto mutado, cuando se presentan los dos alelos mutados.
Para el caso de otro fármaco de estrecho margen terapéutico, acenocumarol, que puede llegar a presentar RAM graves (por ejemplo el riesgo de sangrados), la variabilidad genética del CYP2C9, es un factor importante a tener en consideración en la eficacia y toxicidad de él. Esto se debe principalmente a que el acenocumarol se administra como racemato, y la mayor parte del efecto anticoagulante se asocia con el enantiómero S, que a su vez, es metabolizado predominantemente por el CYP2C9. En la literatura, ya se encuentran una serie de estudios retrospectivos, en los cuales los pacientes reciben terapia con Acenocumarol o Warfarina a largo plazo, y sus dosis de mantención dependen del genotipo del CYP2C938. Las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se han asociado con una mayor prevalencia de complicaciones por sangrado, durante el inicio del tratamiento con acenocumarol y/o warfarina, y por lo tanto con periodos de hospitalización más prolongados39. Las diferencias cuantitativas en el aclaramiento total del fármaco, debido a la presencia de las variantes CYP2C9*2 y *3 en relación a la variante Wild Type *1, pueden ser utilizadas como herramientas para individualizar una terapia anticoagulante en un paciente determinado. Es importante destacar, que no sólo el CYP2C9 es importante para la individualización de un régimen terapéutico con Acenocumarol y/o Warfarina, ya que, la sub-unidad C de la Vitamina K Epóxido Reductasa (VKORC1) también lo es.
Idea clave
La VKORC1 es la encargada de codificar a la Vitamina K Epóxido Reductasa, la cual es inhibida por la Warfarina y/oAcenocumarol. Esta inhibición interfiere con la carboxilación de los factores de coagulación dependientes de la Vitamina K y las proteínas C y S. Estudios farmacogenéticos han identificado dos haplotipos (A y B) formados por 5 SNP no codificantes, como los responsables de la variabilidad en la actividad de la VKOR40.
Actualmente, se utilizan estos dos genotipos para asociarlos a las respuestas farmacodinámicas de los anticoagulantes orales (ACO), y ya existen algoritmos de tratamientos en los que se utilizan modelos multivariantes en los que se incluye: la edad, la altura y los genotipos del CYP2C9 y VKORC141. Se ha observado, que aquellos pacientes que presentan el polimorfismo A/A para el gen de la VKORC1 y que además presentan la variante CYP2C9*3 presentan mayor variabilidad en el control del INR (International Normalizad Ratio), y por lo tanto presentarían un mayor riesgo de experimentar RAM y los respectivos cambios de dosificación42.
La administración de otros fármacos conjuntamente con Acenocumarol y/o Warfarina también puede contribuir a las diferencias interindividuales en la respuesta a la terapia anticoagulante. Aunque se creía que las interacciones farmacológicas con los ACO eran principalmente a través del desplazamiento de proteínas plasmáticas, actualmente, se sabe que la modulación del metabolismo hepático de estos fármacos, especialmente de su enantiómero S, es uno de los principales responsables de las interacciones clínicamente importantes.
| Gen | Polimorfismo | Sustrato | Situación fisiológica relacionada |
|---|---|---|---|
| CYP2C9 | *2,*3 | Acenocumarol Warfarina |
Riesgo de hemorragia. Requerimiento de dosis más bajas. |