Cuando administramos un medicamento a diferentes poblaciones, encontramos que existe una gran variabilidad en la respuesta farmacológica, siendo muy difícil predecir la eficacia y seguridad del fármaco1. Diversos estudios han mostrado2 que la mayoría de los medicamentos sólo son efectivos en un 25-60% de los pacientes que los reciben, y que más de dos millones de personas experimentan anualmente reacciones adversas a los medicamentos (RAM), incluyendo alrededor de 100.000 muertes debidas a esta causa. Esta variabilidad en la respuesta farmacológica es multifactorial, y se conocen una serie de factores que pueden modificar este parámetro, y entre ellos podemos destacar:
Sin embargo, estos factores por si solos no predicen la probabilidad de eficacia e inseguridad al utilizar un medicamento determinado3.
La variabilidad interindividual en la respuesta observada puede ser consecuencia de determinadas diferencias genéticas, con efecto directo en el metabolismo y distribución de los fármacos, así como también, en algunas proteínas diana.
En 1956 ya se había demostrado la influencia de los factores hereditarios en la respuesta farmacológica con el descubrimiento de una deficiencia hereditaria de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenada, siendo esta condición la responsable del desarrollo de anemia hemolítica en pacientes que recibieron Primaquina (fármaco antimalárico)4. Con los avances en la determinación del código genético, hoy en día se ha podido determinar que existen variaciones en la composición genética del Citocromo P450, una superfamilia de enzimas microsomales metabolizadoras de fármacos (CYP-450), y de otras enzimas metabolizadoras que serían las causantes de las diferencias interindividuales en las concentraciones plasmáticas de ciertos medicamentos5. Estas modificaciones podrían generar graves complicaciones en pacientes que reciben medicamentos que presenten un margen terapéutico estrecho (acenocumarol, fenitoína, etc). Del mismo modo, se han descrito asociaciones entre la respuesta farmacológica y modificaciones genéticas en los transportadores de fármacos como la glicoproteína-P, receptores específicos y proteínas o enzimas involucradas en la transducción de señales intracelulares6.
El estudio de cómo las personas responden de manera diferente a los fármacos dependiendo de sus genes, es lo que llamamos Farmacogenética. Este término fue utilizado por primera vez por Vogel en 19597.
Es importante comprender que existen dos conceptos que son utilizados en la actualidad, y que conviene que distingamos8.
Idea clave
Farmacogenética: Son aquellas interacciones genético-ambientales que determinan la respuesta a los fármacos.
Farmacogenómica: Estudio de las bases moleculares y genéticas de las enfermedades para encontrar nuevas dianas terapéuticas.
Como podemos observar la farmacogenómica es bastante más compleja, ya que las bases moleculares y genéticas de muchas enfermedades humanas están todavía poco conocidas y la mayoría de ellas vienen determinadas por la interacción de más de un gen (o un número importante de ellos) con diversos factores ambientales.
A pesar de que desde hace más de 50 años se lleva utilizando este concepto, la mayoría de los avances en farmacogenética se han hecho en los últimos años, existiendo un incremento exponencial del número publicaciones relacionadas con el tema. Esto es debido principalmente a los avances en las técnicas metodológicas en genética y genómica, así como al desarrollo del proyecto Genoma Humano y al proyecto internacional HapMap9-10.
Cuando hablamos de farmacogenética existen una serie de conceptos que debemos conocer, entre ellos podemos destacar:
Polimorfismo genético: Los múltiples alelos de un gen entre una población, normalmente expresados como diferentes fenotipos. Los seres humanos compartimos el 99,9% de los genes secuenciados, mientras que el 0,1% restante es diferente en cada individuo. Las variaciones más comunes son aquellas en que cambia una sola letra, conocidas como SNPs (Single Nucleotide Polymorphism). Estas variaciones se encuentran a lo largo de toda la cadena, en promedio de una cada 800 nucleótidos y, hasta el momento, se han identificado cerca de 3,2 millones. El gran número de posibles combinaciones de SNPs ha dado lugar a la individualidad genómica que confiere susceptibilidad o resistencia a enfermedades, así como variabilidad en la respuesta a medicamentos.
Alelo: Una de las formas variantes de un gen en un locus (posición) o de un marcador particular en un cromosoma.
Fenotipo: Manifestación física de un genotipo en la forma de un rasgo distintivo o enfermedad. El fenotipo puede ser una característica bioquímica, fisiológica, o bien ser un rasgo físico específico. Así pues, todo fenotipo siempre es el resultado de una expresión genotípica.
Actualmente, el objetivo de la farmacogenética está centrado en la determinación de las posibles consecuencias clínicas que pueden generar los cerca de tres millones de SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) identificados en el genoma humano.
Idea clave
Un Polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN, entre los individuos de una población.
Un Alelo es cada una de las diferentes formas que puede tener un gen.
Un SNP es un polimorfismo debido al cambio de un solo nucleótido que puede generar (o no) cambios en la secuencia proteica, con el correspondiente cambio en la expresión de la misma11.
En la actualidad, existen una serie de medicamentos (abarcando las principales áreas clínicas como oncología, hematología, infectología, psiquiatría, etc.) en los que se recomienda la realización de estudios farmacogenéticos, para poder predecir la respuesta farmacológica de los mismos12. Por otra parte, la FDA (Food and Drug Administration), en sus boletines, está recomendando la utilización de estos estudios en muchos ensayos clínicos, y se espera que en los siguientes años existan algoritmos de tratamiento basados en la utilización de este tipo de test.
Para poder entender cuál es la función de la farmacogenética en la práctica clínica, debemos comprender que desde el punto de vista de la farmacología, los medicamentos deben ser tratados desde dos ópticas distintas: la farmacocinética y la farmacodinamia.
Estas dos disciplinas son el objetivo de la investigación en la farmacogenética, ya que cualquier modificación en alguno de sus parámetros, podría generar algún cambio en la respuesta farmacológica final, produciendo un problema de seguridad y/o efectividad en la utilización de un medicamento.
Idea clave
El objetivo final de la farmacogenética es la individualización de la terapia medicamentosa, para asegurar que el tratamiento sea eficaz y seguro en un paciente determinado.
En este capítulo resumiremos los hallazgos más significativos en relación a los polimorfismos de los genes que intervienen en estos procesos, haciendo un mayor énfasis en las modificaciones farmacocinéticas, sobre todo a nivel de la metabolización de fármacos, principalmente de aquellas alteraciones que tengan una mayor relevancia en la práctica clínica.