Índice de contenidos
  1. OBJETIVOS DOCENTES DEL MÓDULO 3
  2. 1. INTRODUCCIÓN
  3. 2. CONCEPTOS GENERALES
  4. 3. PRINCIPALES POLIMORFISMOS QUE AFECTAN A LAS ENZIMAS
    1. 3.1. Polimorfismos de los citocromos del P450
      1. 3.1.1. Polimorfismos del CYP3A
        1. 3.1.1.1. Importancia de los polimorfismos del CYP3A5
      2. 3.1.2. Polimorfismos del CYP2D6
        1. 3.1.2.1. Importancia de los polimorfismos del CYP2D6
      3. 3.1.3. Polimorfismos del CYP1A2
      4. 3.1.4. Polimorfismos del CYP2C9
        1. 3.1.4.1. Importancia de los polimorfismos del CYP2C9
      5. 3.1.5. Polimorfismos del CYP2C8
      6. 3.1.6. Polimorfismos del CYP2C19
        1. 3.1.6.1. Importancia de los polimorfismos del CYP2C19
      7. 3.1.7. Polimorfismos de otros CYP
    2. 3.2. METABOLISMO DE FÁRMACOS POR LAS ENZIMAS DE FASE II
      1. 3.2.1. Polimorfismos de la Glutation S-Transferasa (GST)
      2. 3.2.2. Polimorfismos de la N-Acetil-Transferasa (NAT)
      3. 3.2.3. Polimorfismos de la UDP-Glucuroniltransferasa (UGT)
    3. 3.3. POLIMORFISMOS DE LOS TRANSPORTADORES DE FÁRMACO
      1. 3.3.1. Polimorfismos del MDR1
        1. 3.3.1.1. Importancia de los polimorfismos del MDR1
  5. 4. FUTURO DE LA FARMACOGENÉTICA
  6. 5. CASO CLÍNICO
  7. 6. BIBLIOGRAFÍA
Descargar curso en PDF
Módulo 3
Profesor
José Cristian Plaza Plaza
Módulo 3
◄ anterior - siguiente ►

3.1.2. Polimorfismos del CYP2D6

En la familia de los citocromos P450, el CYP2D6 fue el primer ejemplo de polimorfismo identificado. Es responsable del metabolismo de un gran número de fármacos importantes, representando casi el 25% del total de los medicamentos metabolizados por el CYP45023. Se han descrito alrededor de 78 variantes de este tipo de CYP, que pueden producir:

  1. Una inactividad de la enzima.
  2. Una disminución de la actividad catalítica de la enzima.
  3. Y en algunos casos, se ha observado una duplicación del gen, que puede resultar en un aumento en la actividad de la enzima.

Este último caso es relativamente poco frecuente en las personas del norte de Europa, siendo más importante en personas de origen africano que presentan una frecuencia cercana al 29%.

Idea clave

El CYP2D6 es el único citocromo de la familia que no puede ser inducible y, por lo tanto, la variación genética contribuye en gran medida a la variación interindividual que presenta la enzima.

Actualmente, se pueden distinguir cuatro expresiones fenotípicas, que definen la tasa de metabolismo de los fármacos por el CYP2D6:

  1. Metabolizadores pobres (ML).
  2. Metabolizadores intermedios (MI).
  3. Metabolizadores rápidos (MR).
  4. Metabolizadores ultra rápidos (MUR).

Se ha observado que un 5-10% de la población caucásica y un 1-2% de la población asiática presentan una disminución en la capacidad de metabolizar los fármacos por el CYP2D6. En España la prevalencia de los ML es de alrededor del 7%.

Los polimorfismos del CYP2D6 son relevantes desde el punto de vista clínico, debido a la probabilidad de desarrollar una RAM en los pacientes que presentan una disminución en el metabolismo (elevada concentraciones plasmáticas) y falta de eficacia entre las personas que presentan el metabolismo ultra rápido (concentraciones plasmáticas disminuidas). Por lo tanto, el polimorfismo de la enzima es de importancia para el metabolismo y la eficacia de muchos fármacos, tales como los antidepresivos, analgésicos, antiarrítmicos, antieméticos y el tratamiento antineoplásico.

Cuando analizamos en detalle los polimorfismos del CYP2D6, encontramos que dentro de los principales alelos responsables de la actividad de la enzima estarían24:

  1. Inactividad de la enzima:
    • 2D6*4 por un defecto por reordenamiento.
    • 2D6*5 por una deleción del gen.
  2. Reducción en la actividad de la enzima:
    • 2D6*10 por un defecto por reordenamiento.
    • 2D6*17 por un defecto por reordenamiento.
    • 2D6*41 por un defecto por reordenamiento.
  3. Incremento en la actividad de la enzima:
    • 2D6*2 del cual se han encontrado hasta 12 copias funcionales.

La duplicación de genes incluye tanto aquellos que son funcionales, como aquellos que son parcialmente funcionales y los afuncionales. La duplicación o multiduplicación de genes activos del CYP2D6 produce una actividad ultrarápida de la enzima, con las consiguientes complicaciones del caso.