Para que un fármaco produzca su efecto terapéutico debe alcanzar concentraciones plasmáticas efectivas en su sitio de acción. Si no logra alcanzarlas, no producirá el efecto deseado (efecto subterapéutico), y si las supera por encima de los valores deseados podrán producirse efectos tóxicos. Para alcanzar estas concentraciones óptimas, el organismo debe absorber y distribuir el fármaco para posteriormente metabolizarlo y eliminarlo. Estos parámetros forman parte de la denominada farmacocinética. Cualquier modificación en alguno de estos parámetros podrá generar alteraciones en la respuesta farmacológica3.
Una vez que los fármacos ingresan en el organismo, para poder ser eliminados, deben ser transformados parcial o totalmente en otras sustancias, proceso denominado metabolización. Los medicamentos pueden ser metabolizados a través de una serie de procesos químicos y competitivos entre los que podemos destacar la oxidación, reducción e hidrólisis (reacciones de fase I), y la glucuronidación, sulfatación, acetilación y metilación (reacciones de fase II).
El Citocromo P-450 (CYP450) es un término genérico que agrupa una serie de enzimas que son responsables de la mayoría de reacciones de oxidación del metabolismo de fármacos. Actualmente se han identificado una serie de isoenzimas que estarían encargadas de la metabolización de una gran cantidad de medicamentos, y constituyen una superfamilia genética. En los seres humanos, se han logrado identificar 57 genes relacionados con el CYP450, pero sólo un número pequeño de proteínas codificadas (las familias CYP 1, CYP 2 y CYP 3), parecen contribuir al metabolismo de los fármacos. En su conjunto el CYP450 estaría involucrado en aproximadamente el 80% del metabolismo oxidativo de los medicamentos y representarían al 50% de la eliminación total de los fármacos de uso común13. Un estudio sobre el metabolismo de 315 medicamentos mostró que el 56% de ellos se metabolizaban por las isoenzimas del CYP450, y dentro de éstos, el CYP450 3A4 con un 50% era el más importante, seguido con un 25% por la isoenzima CYP2D6 y con un 15% la isoenzima CYP2C9/1914.
Al existir variaciones en la composición genética del CYP450, es posible que la expresión fenotípica de ellos varíe de paciente a paciente, produciendo alteraciones en la metabolización ya sea de sustancias endógenas, como de medicamentos.
Idea clave
La presencia de un polimorfismo genético que conlleve a la disminución de la actividad metabolizadora de una enzima específica (en nuestro caso el CYP450), podría producir un aumento en las concentraciones plasmáticas del fármaco (sustrato) que se metabolizaba por dicha enzima, y por lo tanto, una potenciación del efecto farmacológico, y/o un aumento en la probabilidad de aparición de RAM.
Idea clave
En el caso de los medicamentos que necesitan ser activados en el organismo para ejercer su efecto terapéutico (profármacos), la presencia de un polimorfismo que conlleve una disminución de la actividad metabolizadora de una enzima (CYP450), puede producir una disminución en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, con la consiguiente disminución del efecto farmacológico.