Debido a la utilización de fármacos inmunosupresores, el transplante de órganos se ha transformado en el tratamiento de elección para pacientes con enfermedades crónicas asociadas a un fallo en un órgano determinado (riñón, hígado, etc.). Actualmente, los fármacos inmunosupresores más utilizados son la ciclosporina y los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus), a pesar de presentar un estrecho margen terapéutico y una elevada frecuencia de aparición de RAM.
El éxito de un transplante de órganos depende del equilibrio entre la inmunosupresión y el rechazo. Por lo tanto, el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas adecuadas (dentro del rango terapéutico) de estos fármacos cumple un rol fundamental, debido principalmente a que la farmacocinética de ellos es muy variable e impredecible. Es en este punto, donde la farmacogenética ha podido ser un aporte en los últimos años20.
El CYP3A4 y CYP 3A5 serían los responsables de la metabolización tanto de ciclosporina, como de tacrolimus, y por lo tanto los polimorfismos genéticos de ellos podrían estar asociados con la velocidad de eliminación de estos dos fármacos. Con respecto a tacrolimus, en diversos estudios20-21 se ha demostrado que aquellos pacientes que presentaban el polimorfismo CYP3A5*3 presentaban concentraciones plasmáticos mas elevadas del fármaco, con respecto a los pacientes con el polimorfismo CYP3A5*1. Actualmente, se ha propuesto la determinación del genotipo del CYP3A5, previa a la realización del transplante, para de esta manera, poder monitorizar la dosis de Tacrolimus a administrar.
Idea clave
Esto significa que aquellos pacientes que presentaban el polimorfismo para el alelo menos frecuente CYP3A5*1, deberían tener requerimientos de dosis de Tacrolimus, mayores que los sujetos con CYP3A5*3, que no expresan esta enzima y que, por lo tanto, tenían un metabolismo defectuoso del inmunosupresor.
Con respecto a la ciclosporina, un estudio demostró que las concentraciones mínimas de los pacientes que presentaban el polimorfismo CYP3A5*3 era 1.6 veces más alta con respecto a los pacientes con el polimorfismo CYP3A5*1.
Otro de los CYP que podría estar implicado en las modificaciones a la farmacocinética de ciclosporina es el CYP3A4. En algunos estudios se ha observado, que aquellos pacientes que presentan el polimorfismo CYP3A4*1B han demostrado presentar un aclaramiento mayor del fármaco, en comparación con los pacientes que presentan el polimorfismo CYP3A4*1A22. Pero, debido a que sólo se han realizado un número limitado de este tipo de estudios, no existen recomendaciones específicas de la realización de test farmacogenéticos de este CYP antes del transplante.
A modo de resumen podemos destacar que la principal utilidad de los estudios farmacogenéticos relacionados con el CYP3A estaría relacionado con la terapia inmunosupresora en los pacientes transplantados.
| Gen | Polimorfismo | Sustrato | Situación fisiológica relacionada |
|---|---|---|---|
| CYP3A5 | *3 | Tacrolimus | Requerimiento de dosis más bajas |
Actualmente, algunos estudios han cuestionado la utilización de una sola prueba farmacogenética para determinar la dosis a utilizar en un determinado paciente a transplantar, ya que éste es sólo uno de los factores que pueden estar relacionados con las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor. Recientes estudios han mostrado la importancia del gen MDR1 ó ABCB1 relacionado con la expresión de la glicoproteína-P, bomba de eflujo que participa como un sistema de protección en las células.