Las interacciones farmacocinéticas se dan, principalmente, en aquellos antiagregantes que son sustratos o inhibidores potentes o moderados de los isoenzimas metabólicos, por lo que estas interacciones varían de un fármaco a otro.
De ellos cabe citar los profármacos clopidogrel (sustratro del CYP2C19) y prasugel (del CYP3A4 y 2B6), y los fármacos ticlopidina y dipiridamol.
Clopidogrel. Varias enzimas polimórficas del CYP450 activan el clopidogrel. El CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. De ahí, la importancia de la interacción entre clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones, fármacos ampliamente utilizados para evitar las complicaciones gastrointestinales, en muchas ocasiones, sin necesidad, sustratos del CYP2C19, y algunos de ellos inhibidores de este isoenzima. Es la interacción que ha generado más debate en los últimos meses. Además, la significación clínica de esta interacción está determinada por la existencia de polimorfismos.
La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden al metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de la función reducida de los alelos en blancos y el 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con el metabolismo reducido son CYP2C19*4, *5, *6, *7 y*8 pero estos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas para los fenotipos y genotipos del CYP2C19 común se enumeran en la tabla 7.
Blancos (n=1356) |
Negros (n=966) |
Chinos (n=573) |
|
|---|---|---|---|
| Metabolismo extensivo: CYP2C19*1/*1 Metabolismo intermedio: CYP2C19*1/*2 o *1/*3 Metabolismo lento: CYP2C19*2/*2, *2/*3 o *3/*3 |
74 26 2 |
66 29 4 |
38 50 14 |
El metabolismo reducido del CYP2C19 en metabolizadores lentos e intermedios disminuye la Cmax y el AUC del metabolito activo en un 30-50% tras la dosis de carga de 300 o 600 mg o la de mantenimiento de 75 mg.
La menor exposición al metabolito activo da lugar a una menor inhibición plaquetaria o una mayor reactividad plaquetaria residual.
Los análisis farmacogenéticos pueden identificar genotipos asociados con la variabilidad de la actividad del CYP2C19.
Esta disminución metabólica podría haberse sumado con la ocasionada por los inhibidores del CYP2C19 y favorecer el fracaso terapéutico. El riesgo ha obligado a las agencias reguladoras FDA y AEMPS a emitir alertas y recomendaciones31,32
A destacar
Interacción entre antiagregantes plaquetarios y antiinflamatorios no esteroideos14
Riesgo Grave Documentación Documentada
Descripción Estudios publicados indican que el clopidogrel es menos efectivo en unos pacientes que en otros. Las diferencias se atribuyen a polimorfismoa genéticos y a su asociación con fármacos que alteran su metabolismo. Los resultados del estudio OCLA (Omeprazol Clopidogrel Aspirina), indican que el omeprazol reduce el efecto del clopidogrel sobre la activación plaquetar. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son sustratos del CYP2C19, isoenzima que metaboliza el profármaco clopidogrel en el metabolito activo, pero, el omeprazol y el esomeprazol actúan además como inhibidores de este isoenzima, por lo que el riesgo de fallo terapéutico es mayor
Recomendación La FDA y la AEMPS, ante los datos de seguridad publicados, recomiendan que se reevalue la necesidad de iniciar o continuar el tratamiento con IBP en pacientes en tratamiento con clopidogrel. La FDA recomienda evitar la asociación con inhibidores potentes del CYP2C19, como omeprazol, esomeprazol y cimetidina. Según los datos publicados (falta conocer los datos específicos con lansoprazol y rabeprazol) el pantoprazol podría ser el IBP de elección
Observaciones No se observó riesgo de infarto de miocardio recurrente cuando se asoció pantoprazol con clopidogrel OR (95% IC):1,02 (0,70-1,47). En un análisis retrospectivo con los datos del programa Tennessee Medicaid, se observó un aumento de la incidencia de hospitalización por sangrado GI (HR 0,50(95%IC 0,39 0,65) en los pacientes no tratados con IBP.
Bibliografía Ray WA, Murray KT, Griffin MR, Chung CP, Smalley WE, Hall K, Daugherty JR, Kaltenbach LA, Stein CM. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Annals of Internal Medicine 2010; 152: 337-45. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1059/0003-4819- 152-6-201003160-00003
AEMPS. Nota informativa 2010/4 de 27 de abril de 2010: Interacción de Clopidogrel con los IBP: Actualización de la Información y recomendaciones de uso. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/2010/NI_2010-04_clopidogrel.htm (consultado el 30 de abril de 2010)
FDA. Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix). 26 de enero de 2009. URL: http://www.fda.gov
Juuelink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based estudy of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; DOI:10.1503/cmaj.082001. Disponible en http://www.cmaj.ca (consultado el 30 de enero de 2009)
Pezalla E, Day D, Palliadath I. Initial assessment of clinical impact of a drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. Journal of the American College of Cardiology 2008; 52: 1038- 1039
Prasugrel. El prasugrel es un profármaco que rápidamente se metaboliza in vivo a un metabolito activo y a varios metabolitos inactivos. La exposición del metabolito activo tiene una variabilidad de moderada a baja interindividual e intraindividual.
Tras su administración oral, prasugrel no se detecta en plasma. Es hidrolizado rápidamente en el intestino a una tiolactona, que se convierte en el metabolito activo mediante un único paso de metabolismo por citocromo P450, principalmente por el CYP3A4 y el CYP2B6 y en menor medida por los CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo se metaboliza posteriormente a dos componentes inactivos por S-metilación o por conjugación con cisteína34.
Según datos de la ficha técnica, los inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol, a dosis de 400 mg diarios, no afectaron la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel ni el AUC ni la Tmax del metabolito activo, pero disminuyó la Cmax desde un 34 % a un 46 %, por lo que no se prevé que los inhibidores del CYP3A4 como los antifúngicos azoles, inhibidores de la proteasa VIH, claritromicina, telitromicina, verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino o zumo de pomelo tengan un efecto significativo sobre la farmacocinética del metabolismo activo.
Tampoco los inductores, como la rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y del CYP2B6, e inductor del CYP2C9, CYP2C19 y del CYP2C8, a dosis de 600 mg diarios, modificaron de forma significativa la farmacocinética del prasugrel. Por lo tanto, no se prevé que los inductores del CYP3A4, tengan un efecto significativo sobre la farmacocinética del metabolito activo34.
Puesto que prasugrel es un inhibidor débil del CYP2B6, en pacientes sanos, disminuyó la exposición a la hidroxibupropiona, un metabolito de la bupropiona mediado por el CYP2B6, en un 23 %. Es probable que este efecto sea de interés clínico solamente cuando prasugrel se coadministre con medicamentos para los que el CYP2B6 es la única vía metabólica y tengan un estrecho margen terapéutico, como es el caso de la ciclofosfamida y del efavirenz34.