2. ANTICOAGULANTES ORALES ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K

La warfarina (WAR) y el acenocumarol (AC) son AVK, cumarínicos, utilizados en la prevención y tratamiento de episodios trombóticos tanto venosos como arteriales. El tratamiento anticoagulante tiene como objetivo disminuir la coagulabilidad de la sangre para evitar la formación de trombos, pero sin anularla completamente. Se administra a pacientes que han sufrido una trombosis o embolia, para prevenir que se repita, y en pacientes en situación de riesgo.

Son fármacos de intervalo terapéutico estrecho que se dosifican utilizando el cociente (o relación) normalizado internacional, conocido como INR (international normalized ratio) y las concentraciones plasmáticas por encima o por debajo del intervalo producirán riesgo de hemorragia o de trombosis respectivamente. El intervalo normal del INR se situa entre 0,8 y 1,2, y para pacientes que deben estar anticoagulados se busca que se encuentre entre 2 y 3, y en ocasiones entre 2,5 y 3,5.

Es importante tomar el AVK cada día a la misma hora y en condiciones similares. Se recomienda una hora antes de la comida o de la cena y mantener la dieta y evitar cierta fitoterapia.

Hay que tener en cuenta que algunas enfermedades que cursan con disminución de la síntesis de los factores de la coagulación como las patologías hepáticas, los estados hipermetabólicos y el hipertiroidismo pueden producir un aumento en el efecto de los fármacos AVK.

Los AVK ejercen su efecto al inhibir la acción de la Vitamina K epoxido reductasa complejo 1 (VKORC1), necesaria para producir los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X. La vitamina K es un cofactor natural en la síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X, esenciales para la coagulación de la sangre.

Figura 1. Mecanismo de acción de los AVK y citocromos implicados en su metabolismo

La forma enzimáticamente activa es la forma reducida, necesaria para la carboxilación de residuos del ácido glutámico, y para la activación de los factores de coagulación.

El gen del VKORC1 codifica la enzima responsable de la reducción de la vitamina K epóxido 2,3 a la forma enzimáticamente activa.

La deficiencia de la vitamina K, causada en ocasiones por los AVK y la deficiencia del VKORC1, pueden causar hemorragias fatales.

Dos son los medicamentos comercializados en España que ejercen su acción anticoagulante inhibiendo la acción de la vitamina K, el acenocuramol y la warfarina.

Ambos son una mezcla racémica de dos enantiómeros. El acenocumarol consta del S-acenocumarol y del R-acenocumarol, siendo el R el más activo. En el caso de la warfarina el enantiómero S es de 2,7 a 3,8 veces más potente que el R.

Son muy solubles en agua, y tienen una alta biodisponibilidad, absorbiéndose rápidamente en el tracto gastrointestinal. Pero el gran problema de ambos es que tienen un intervalo terapéutico estrecho, lo que los hacen muy vulnerables a la acción de las interacciones farmacológicas.

En la tabla 2 se citan algunas de sus características farmacocinéticas⁶

El citocromo CYP2C9 es el más importante en el metabolismo de los AVK, puesto que metaboliza en un 100% al S–AC, en un 98% al S-WAR y en un 60% al R-AC. En la tabla 3 se recogen los inhibidores e inductores de este CYP.

Aunque el CYP2C19 tiene un papel menor es importante en el caso de utilizar acenocumarol. En la tabla 4 se recogen los inhibidores e inductores del CYP2C19.

Se han descrito diversas mutaciones en los genes que codifican las enzimas implicadas en el metabolismo o en la respuesta anticoagulante de la warfarina. Por un lado, el enantiómero S se metaboliza a través del CYP2C9 y las variantes alélicas en el locus del gen CYP2C9, las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se asocian a aclaramientos metabólicos disminuidos¹⁰. En un estudio retrospectivo de cohortes que comprendía 185 pacientes, se observó que 58 (31.4%) tenían por lo menos una variante alélica, y que estos pacientes necesitaban dosis más bajas de warfarina para mantener un valor de INR terapéutico y también que las tasas de hemorragia que podían comprometer la vida del paciente eran superiores en estos pacientes (HR, 2,39; 95% CI, 1,18-4,86)¹¹. La variante CYP2C9*2 la presenta entre un 20-30% de los caucásicos y la CYP2C9*3 aproximadamente un 5-10% de la misma población. Ambas variantes, como se ha copmentado anteriormente, se asocian a un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas¹².

También mutaciones en el gen que codifica el complejo 1 de la óxido reductasa de la vitamina K (VKORC1) pueden producir enzimas con diferente afinidad por los AVK y pueden dar lugar a la resistencia hereditaria de estos anticoagulantes y mutaciones en el gen que codifica el propéptido del factor IX.

También se han descrito polimorfismo del VKORC1, entre el 14 y el 37% de la población. Así, pacientes con variantes genéticas del CYP2C9 y del CYP2C19, necesitaran dosis iniciales menores de AVK. Las mutaciones en la VKORC1 puede asociarse con un déficit de vitamina K reducida, y con la resistencia a los AVK. También necesitarán dosis iniciales menores de anticoagulante.

Sin embargo, todavía quedan incertidumbres que permitan la aplicación en la práctica clínica de la genotificación para mejorar la relación beneficio/riesgo del tratamiento con AVK.