CONCEPTOS GENERALES

El tratamiento antirretroviral ha sido fundamental en el control de la enfermedad. Existe un gran dinamismo en investigación, por lo que los criterios que guían esta terapia están sujetos a continuas revisiones.

Deben consultarse y mantenerse disponibles las revisiones anuales de las Guías elaboradas por GESIDA (de referencia en España), y las del DHHS (EEUU).

Aunque pueden encontrarse diferencias entre ambas, la metodología utilizada en su elaboración hace que éstas sean más de matices y en cuestiones que no suelen ser fundamentales.

Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana.
http://www.gesida-seimc.org/pcientifica/fuentes/DcyRc/gesidadcyrc2013-TAR-adulto.pdf

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents http://aidsinfo.nih.gov/guidelines.

El objetivo general es reducir la morbi-mortalidad, a través de la inhibición de la replicación viral, objetivada mediante cargas virales indetectables ( generalmente <50 cop/mL). Cargas virales indetectables prolongadas se correlacionan con incrementos en las cifras de CD4, y éstos con una reducción de infecciones oportunistas.

El inicio, modificación o retirada debe ser individualizado, valorando el riesgo de progresión que aportan las cifras de CV y CD4.

Frente a la estrategia de inhibir la replicación viral, otras estrategias como los microbicidas para evitar las trasmisión, o la estimulación del sistema inmune mediante vacunas o inmunomoduladores, han sido muy poco eficaces.

El tratamiento más eficaz es el uso simultáneo de tres AR con los que el paciente no haya sido tratado ni presenten resistencias cruzadas con los que haya sido tratado previamente.

Cada uno de los AR debe alcanzar concentraciones eficaces por lo que han de usarse con la posología y consideraciones específicas, atendiendo a restricciones dietéticas, interacciones o variabilidad inter e intraindividual.

El nº y mecanismo de acción de los AR es limitado. Por otro lado las resistencias cruzadas limitan aún más la disponibilidad real. Por ello, cualquier cambio de tratamiento compromete las posibilidades de tratamientos futuros.

CONCEPTOS GENERALES: criterios de inicio de TAR

El inicio del TAR es controvertido, debiendo balancear los beneficios y los riesgos de hacerlo. Inicios precoces suponen disminuir el riesgo de trasmisión, y de daño irreversible del sistema inmune, a cambio de cambios importantes del estilo de vida, efectos secundarios y riesgos de inducción de resistencias. Hay algunas diferencias de criterio en este sentido en el ámbito de EEUU y de España.

TERAPIA FARMACOLOGICA: regímenes iniciales recomendados

El diseño del primer TAR es fundamental, ya que condiciona la evolución de la enfermedad, y las posibilidades terapéuticas futuras.

Debe incluir 2 ITIAN más un tercer fármaco. La elección de éste dependerá de cada caso. En general, los inhibidores de integrasa tienen menos interacciones, los Ips tienen mayor barrera genética, y los ITINN tienen menor coste y menos potencial de rescate.

Con cualquiera de estas combinaciones se espera conseguir CV<50 copias/mL en más del 70% de casos en 48 semanas.

TERAPIA FARMACOLOGICA

Los Inhibidores de la transcriptasa inversa pueden ser análogos de nucleósidos/nucleótidos o no análogos. Los ITIAN actúan intracelular y necesitan fosforilación para ser activos. Algunos efectos secundarios de grupo, como neuropatía periférica, pancreatitis, lipoatrofia, anemia, pueden ser debidos a esta característica. Presentan resistencias cruzadas.

Los ITINN, no precisan fosforilación. Pueden usarse conjuntamente con ITIAN. Pueden presentar reacciones cutáneas y toxicidad hepática. De efavirenz es característica la toxicidad neurológica. Tienen una semivida larga y metabolismo hepático, por lo que son frecuentes las interacciones. Presentan baja barrera genética a las resistencias.

Los Inhibidores de la proteasa son una gran familia que conduce a la produción de viriones inmaduros no infectantes. Se asocian a problemas digestivos, y metabólicos (aumento de lipídos, resistencia a la insulina, lipodistrofias..) Suelen tener metabolismo hepático, con alta presencia de interacciones. Su barrera genética es alta, aunque son frecuentes las resistencias cruzadas.

Enfuvirtida (inhibidor de la fusión), Maraviroc (inhibidor del co-receptor CCR5) y Raltegravir (inhibidor de la integrasa) pertenecen a tres familias diferentes. Enfuvirtida está más relegada en la práctica por administrarse vía subcutánea y la severidad de los efectos adversos.

TERAPIA FARMACOLOGICA: Interacciones

Las interacciones tienen especial repercusión en la terapia antirretroviral. Salvo el caso del ritonavir, cuya potente inhibición del metabolismo se utiliza a propósito como potenciador farmacocinético, hay muchas otras que pueden conducir a concentraciones de fármacos peligrosamente elevadas, o tan reducidas que resulten ineficaces.

Algunas de las más importantes se deben al metabolismo mediado por el CYP3A. La mayorís de los IPs son sustratos de este citocromo, así como etravirina y maraviroc. La mayoría de los IPs se administran con ritonavir utilizado como potenciador. Los no análogos de nucleótidos se comportan en general como inductores del CYP3A.

Hay muchos fármacos, potencialmente concomitantes con el TAR, que son sustrato o inducen el CYP3A, por lo que son susceptibles de interaccionar de forma clínicamente relevante, especialmente con las familias de IPs y de ITINNs.

Son inhibidores simvastatina, lovastatina, corticoesteroides, derivados de la ergotamina, y algunos antiarrítmicos. Rifampicina, un potente inductor, compromete severamente el uso de la mayoría de los IP y etravirina, y maraviroc. El raltegravir dosis debe doblarse en presencia de rifampicina. El uso alternativo de efavirenz o rifabutina debe ser considerado en estos casos. La hierba de S.Juan es un potente inductor, que debe ser evitado en presencia de TAR.

Los ITIAN son susceptibles de otros tipos de interaccciones, ya que no se metabolizan por el CYP3A. Los análogos de las mismas nucleobases no deben coadminsitrarse, como estavudina con zidovudina, o didanosina con tenofovir. Debe evitarse el uso de didanosina junto a ribavirina.

Dadas las numerosas posibles interacciones y las novedades presentes en el TAR, debe disponerse de acceso a bases de datos especializadas en interacciones. Especialmente se aconsejan: www.interaccionesvih.com ó www.hiv-druginteractions.org

SITUACIONES ESPECIALES

Para utilizar abacavir, es preciso descartar en el paciente la presencia del antígeno HLA-B5701, que genera alto riesgo de hipersensibilidad.

Para utilizar maraviroc, es preciso realizar un test de tropismo del VIH, para confirmar que utiliza el co-receptor CCR5.

En pacientes con supresión virológica prolongada (>6meses), pueden considerarse estrategias de simplificación del TAR.

La simplificación busca reducir la exposición a los fármacos, manteniendo la eficacia, para evitar efectos adversos y mejorar la adherencia y la calidad de vida del paciente.

Existen las opciones de cambiar a alguna de las pautas preferidas, o la de hacer monoterapia con Ips potenciados, para evitar efectos adversos asociados a los análogos, aunque esta opción no tiene indicación autorizada.

RESISTENCIAS

La alta tasa de error de la transcriptasa inversa junto a la rápida renovación de la población viral, hacen que existan una gran cantidad de variantes virales.

Las mutaciones que confieren resistencia a los fármacos son mínimas, pero cuando los virus se someten a presión selectiva mediante el uso de fármacos, las población viral en la que están presentes se convierte en la población dominante.

Existen diferencias notables en cuanto a resistencias dependiendo de familias y fármacos. Las mutaciones que deben acumular para presentar resistencias, o la posibilidad de que existan resistencias cruzadas, hace que esté indicado el estudio de pruebas de resistencias en determinadas situaciones.

Estas son: momento del diagnóstico del VIH, inicio del TAR, mujeres embarazadas, fracaso del TAR, profilaxis post-exposición (caso fuente).

TRATAMIENTO DURANTE EMBARAZO

Las embarazadas deben considerarse como una población especial, tanto por su propia salud como por la posibilidad de trasmisión de la infección al feto.

Todas las embarazadas deberían llegar al parto conociendo su estado respecto al VIH. Según la situación puede estar indicada una cesárea programada, que puede reducir la trasmisión en un 50%.

Todas las embarazadas seropositivas deben recibir TAR. Está especialmente contraindicado el efavirenz en el primer trimestre por su potencial teratogénico.

Está especialmente recomendada la combinación de dos ITIAN (que atraviesan la placenta), más Lopinavir/r.

En el parto debe administrarse zidovudina intravenosa como profilaxis, que se continuará vía oral en el recién nacido durante seis semanas.

PROFILAXIS POSTEXPOSICIÓN

La profilaxis con TAR debe valorarse tras analizar el riesgo de exposición al VIH por contacto postcoital o por daño percutáneo con material contaminado.

El uso de triple terapia (dos ITIAN más un IP potenciado) durante un mes estaría indicado si hay riesgo alto de exposición. Debe iniciarse antes de las 72h de la exposición, aunque idealmente debe hacerse entre 1-2h postexposición.

Si se conoce la situación del elemento fuente, debe considerarse a la hora de diseñar el TAR postexposición.